Missouri Western State University fue fundada en 1915 como una institución de dos años llamada St. Joseph Junior College y realizó cursos en la ubicación original de Central High School en las calles 13 y Patee. En 1933, cuando Central High School se trasladó a su ubicación actual, el junior college se trasladó al edificio de la Escuela Secundaria Politécnica Robidoux en la calle 10 entre Edmond y Charles. En 1917 adoptó el Grifo como su mascota.
El establecimiento de una escuela de cuatro años fue un tema central de campaña en la primaria demócrata para gobernador de 1964, cuando Warren Hearnes de the Bootheel desafió a Hilary A. Bush de Kansas City. Hearnes prometió transformar la escuela en una institución de cuatro años a pesar de la presencia de otra universidad estatal (Northwest Missouri State University) a 40 millas (64 km) al norte en Maryville.
Hearnes estrechamente ganó las primarias y luego ganó las elecciones generales. Un año más tarde, el colegio se convirtió en Missouri Western Junior College, y fue transferido desde el St. Distrito Escolar de Joseph al Distrito Universitario Junior Occidental de Missouri, que comprende 11 distritos escolares en cinco condados. La universidad recibió el estatus de cuatro años como Missouri Western College en 1969 durante el segundo mandato de Hearnes. El distrito universitario Junior Occidental de Missouri financió los dos primeros años, y el estado financió los dos últimos.
Años más tarde, Missouri Western nombró a su biblioteca en honor a Hearnes; los funcionarios escolares dijeron que Missouri Western nunca se habría convertido en una universidad de cuatro años sin él.
Poco después de la conversión, la escuela adquirió la granja de San Hospital Estatal Joseph # 2, en el lado este de la interestatal 29, por su campus en el borde este de St. Joseph. El plan original había pedido que se construyera frente al hospital, justo al oeste de Bishop LeBlond High School y más cerca del centro de St.Joseph.
La escuela se convirtió en Missouri Western State College en 1973, y se convirtió en totalmente apoyada por el estado en 1977. Se le concedió el estatus de universidad en 2005, y comenzó a ofrecer títulos de posgrado en 2007.
En 1988, Shalia Aery, comisionada de educación superior bajo el gobernador John Ashcroft, recomendó que Northwest cerrara y dejara Missouri Western como la escuela sobreviviente. Ese plan fue finalmente abandonado.
La legislación de 2005 cambió el nombre de la institución a Missouri Western State University. Esa legislación designó a Missouri Western como la Institución de Aprendizaje Aplicado de Missouri y le permitió otorgar títulos de maestría. La universidad encapuchó a sus primeros 12 estudiantes de maestría en mayo de 2009. En sus primeros seis años ofreciendo títulos de posgrado, la inscripción de graduados en Western ha crecido un 100% o más cada año. A partir de 2016, Western ofrece 18 títulos de maestría y seis certificados de posgrado.
En 2010, la Escuela de Negocios Stephen L. Craig fue acreditada por AACSB International.
A partir de abril de 2020, la escuela eliminará gradualmente o revisará radicalmente casi 100 de sus ofertas de títulos. Estos cambios son una respuesta a años de «tendencias a la baja en la matrícula de estudiantes, recursos de financiamiento estatal limitados, costos crecientes, necesidades de mantenimiento diferidas, deuda a largo plazo, ahora el impacto económico de la covid-19».
La afiliación corporativa más visible de la universidad es con Hillyard, Inc., una empresa de suministros de limpieza. El Estadio Spratt Memorial de la escuela lleva el nombre de Elliot» Bub » Spratt, un ejecutivo de la compañía. Leah Spratt Hall lleva el nombre de una hermana de Elliot. La universidad acoge el torneo clásico de baloncesto Hillyard Tip Off.