Missouri Western State University a été fondée en 1915 en tant qu’institution de deux ans appelée St. Joseph Junior College et a tenu des cours à l’emplacement d’origine du Central High School à 13th et Patee. En 1933, lorsque l’École secondaire Central a déménagé à son emplacement actuel, le collège a déménagé dans le bâtiment de l’école secondaire Polytechnique Robidoux, sur la 10e rue, entre Edmond et Charles. En 1917, il adopte le Griffon comme mascotte.
La création d’une école de quatre ans a été un enjeu central de la campagne des primaires démocrates pour le poste de gouverneur de 1964, lorsque Warren Hearnes du Bootheel a défié Hilary A. Bush de Kansas City. Hearnes a promis de transformer l’école en une institution de quatre ans malgré la présence d’une autre université d’État (Northwest Missouri State University) à 40 miles (64 km) au nord à Maryville.
Hearnes remporte de justesse la primaire puis les élections générales. Un an plus tard, le collège est devenu Missouri Western Junior College, et a été transféré du St. Joseph School District au Missouri Western Junior College District, comprenant 11 districts scolaires dans cinq comtés. Le collège a obtenu le statut de Missouri Western College pour quatre ans en 1969 pendant le deuxième mandat de Hearnes. Le Missouri Western Junior College district a financé les deux premières années, l’État finançant les deux dernières années.
Des années plus tard, Missouri Western a nommé sa bibliothèque d’après Hearnes; les responsables de l’école ont déclaré que Missouri Western ne serait jamais devenu un collège de quatre ans sans lui.
Peu après la conversion, l’école acquiert la ferme de St. Joseph State Hospital #2, sur le côté est de l’Interstate 29, pour son campus sur le bord est de St. Joseph. Le plan initial prévoyait qu’il soit construit en face de l’hôpital, juste à l’ouest de l’école secondaire Bishop LeBlond et plus près du centre-ville de Saint-Joseph.
L’école est devenue le Missouri Western State College en 1973, et est devenue pleinement soutenue par l’État en 1977. Il a obtenu le statut d’université en 2005 et a commencé à offrir des diplômes d’études supérieures en 2007.
En 1988, Shalia Aery, commissaire à l’enseignement supérieur sous le gouverneur John Ashcroft, a recommandé à Northwest de fermer et de quitter Missouri Western en tant qu’école survivante. Ce plan a finalement été abandonné.
La loi de 2005 a changé le nom de l’institution en Missouri Western State University. Cette loi désignait Missouri Western comme l’établissement d’enseignement appliqué du Missouri et lui permettait d’accorder des maîtrises. L’université a mis la main sur ses 12 premiers lauréats de maîtrise en mai 2009. Au cours de ses six premières années d’offre de diplômes d’études supérieures, les inscriptions aux cycles supérieurs à Western ont augmenté de 100% ou plus chaque année. En 2016, Western offre 18 maîtrises et six certificats d’études supérieures.
En 2010, la Stephen L. Craig School of Business a été accréditée par l’AACSB International.
À partir d’avril 2020, l’école supprimera progressivement ou révisera radicalement près de 100 de ses offres de diplômes. Ces changements sont une réponse à des années de « tendances à la baisse des inscriptions d’étudiants, de ressources de financement de l’État tendues, de coûts croissants, de besoins d’entretien différés, d’endettement à long terme maintenant l’impact économique de covid-19 ».
L’affiliation d’entreprise la plus visible de l’université est avec Hillyard, Inc., une entreprise de fournitures de nettoyage. Le stade commémoratif Spratt de l’école porte le nom d’Elliot « Bub » Spratt, un dirigeant de l’entreprise. Leah Spratt Hall porte le nom d’une sœur d’Elliot. L’université accueille le tournoi Hillyard Tip Off Basketball Classic.