Die Missouri Western State University wurde 1915 als zweijährige Institution namens St. Joseph Junior College gegründet und hielt Kurse am ursprünglichen Standort der Central High School in 13th und Patee ab. Als die Central High School 1933 an ihren heutigen Standort umzog, zog das Junior College in das Gebäude der Robidoux Polytechnic High School in der 10th Street zwischen Edmond und Charles. 1917 nahm es den Griffon als Maskottchen an.
Die Einrichtung einer vierjährigen Schule war ein zentrales Wahlkampfthema in der demokratischen Gouverneursvorwahl 1964, als Warren Hearnes von der Bootheel Hilary A. Bush aus Kansas City herausforderte. Hearnes versprach, die Schule in eine vierjährige Institution zu verwandeln, trotz der Anwesenheit einer anderen staatlichen Universität (Northwest Missouri State University) 40 Meilen (64 km) nördlich in Maryville.
Hearnes gewann knapp die Vorwahlen und dann die Parlamentswahlen. Ein Jahr später, Das College wurde Missouri Western Junior College, und wurde von der St übertragen. Joseph School District zum Missouri Western Junior College District, bestehend aus 11 Schulbezirke in fünf Landkreisen. Das College erhielt 1969 während Hearnes ‚zweiter Amtszeit den vierjährigen Status als Missouri Western College. Der Missouri Western Junior College District finanzierte die ersten beiden Jahre, mit der staatlichen Finanzierung der letzten zwei Jahre.
Jahre später benannte Missouri Western seine Bibliothek nach Hearnes; Schulbeamte sagten, Missouri Western wäre ohne ihn niemals ein vierjähriges College geworden.
Kurz nach dem Umbau erwarb die Schule den Hof St. Joseph State Hospital # 2, auf der Ostseite der Interstate 29, für seinen Campus am östlichen Rand von St. Joseph. Der ursprüngliche Plan sah vor, dass es gegenüber dem Krankenhaus, westlich der Bishop LeBlond High School und näher an der Innenstadt von St. Joseph gebaut werden sollte.
Die Schule wurde 1973 zum Missouri Western State College und wurde 1977 vollständig vom Staat unterstützt. Im Jahr 2005 erhielt es den Universitätsstatus und begann 2007, Hochschulabschlüsse anzubieten.
1988 empfahl Shalia Aery, Beauftragte für Hochschulbildung unter Gouverneur John Ashcroft, dass Northwest schließen und Missouri Western als überlebende Schule verlassen sollte. Dieser Plan wurde schließlich fallen gelassen.
Gesetzgebung im Jahr 2005 änderte den Namen der Institution in Missouri Western State University. Diese Gesetzgebung bezeichnete Missouri Western als Missouris Applied Learning Institution und erlaubte es, Master-Abschlüsse zu vergeben. Die Universität erhielt ihre ersten 12 Master-Empfänger im Mai 2009. In den ersten sechs Jahren, in denen Hochschulabschlüsse angeboten wurden, ist die Einschreibung von Hochschulabsolventen bei Western jedes Jahr um 100% oder mehr gestiegen. Ab 2016 bietet Western 18 Master-Abschlüsse und sechs Graduiertenzertifikate an.
Im Jahr 2010 wurde die Stephen L. Craig School of Business von AACSB International akkreditiert.
Ab April 2020 wird die Schule fast 100 ihrer Studienangebote auslaufen oder radikal überarbeiten. Diese Änderungen sind eine Reaktion auf jahrelange „rückläufige Trends bei der Einschreibung von Studenten, angespannte staatliche Finanzierungsressourcen, steigende Kosten, aufgeschobener Wartungsbedarf, langfristige Schulden und die wirtschaftlichen Auswirkungen von Covid-19“.
Die sichtbarste Unternehmenszugehörigkeit der Universität ist Hillyard, Inc., ein Reinigungsunternehmen. Das Spratt Memorial Stadium der Schule ist nach Elliot „Bub“ Spratt benannt, einer Führungskraft des Unternehmens. Leah Spratt Hall ist nach einer Schwester von Elliot benannt. Die Universität beherbergt das Hillyard Tip Off Basketball Classic Turnier.