Michael Scofield (Wentworth Miller) on jäljittänyt Gretchen Morganin (Jodi Lyn O ’ Keefe) ja James Whistlerin (Chris Vance) Los Angelesiin. Pari neuvottelee ”Scyllasta”, kortista/levystä, joka sisältää yhtiön tärkeitä tietoja, ja Whistler tappaa nykyisen omistajansa sen sijaan, että maksaisi siitä. Ennen kuin hän ja Gretchen ehtivät lopettaa operaationsa, Michael saapuu paikalle ja suunnittelee tappavansa heidät kostoksi Sara Tancredin (Sarah Wayne Callies) kuolemasta. Gretchen väittää Saran olevan elossa, mutta ennen kuin hän ehtii sanoa mitään muuta, poliisi saapuu paikalle Whistlerin tekemän murhan vuoksi. Gretchenin tietämättä Whistler on kopioinut kortin, pitänyt alkuperäisen itsellään ja antanut kopion yhtiön edustajalle poistuessaan. Kun kenraali (Leon Russom) huomaa tämän, hän määrää yhtiön palkkamurhaajan Wyattin (Cress Williams) tapattamaan Gretchenin.
Lincoln Burrows (Dominic Purcell) on vielä Panamassa Sofia Lugon (Danay Garcia) ja L. J. Burrowsin (Marshall Allman) kanssa, kun Michael kutsuu häntä. He keskustelevat Sonan viimeaikaisista tapahtumista: vangit mellakoivat, polttivat paikan ja päästivät Theodore ”T-Bag” Bagwellin (Robert Knepper), Fernando Sucren (Amaury Nolasco) ja Brad Bellickin (Wade Williams) pakenemaan. Michael kysyy myös, kuinka varma Lincoln on Saran kuolemasta. Keskustelun jälkeen Michaeliin ottavat yhteyttä Alexander Mahone (William Fichtner) ja Whistler, jotka työskentelevät salaa Homeland Securityn kanssa tuhotakseen yhtiön. Avain tähän suunnitelmaan on kortti, koodinimeltään ”Scylla”, joka sisältää tietoja kaikista yhtiön agenteista ja toiminnoista, mutta voidaan purkaa vain tuntemattomasta laitoksesta. Whistler taas vihjaa Saran olevan yhä elossa, kun Wyatt saapuu ja hyökkää heidän kimppuunsa, tappaen Whistlerin ja noutaen Scyllan alkuperäisen kopion. Saadakseen tietää totuuden Michael matkustaa Chicagoon ja ottaa yhteyttä Saran ystävään Bruce Bennettiin (Wilbur Fitzgerald) selvittääkseen varmuudella, onko Sara yhä elossa, mutta joutuu poliisin haaviin. Samaan aikaan Lincoln, Sofia ja L. J. joutuvat yhtiön agentin hyökkäyksen kohteeksi. Lincoln tappaa tappelussa salamurhaajan ja joutuu Panaman poliisin pidättämäksi. Mahone palaa perheensä kotiin vain huomatakseen, että PAMin kodin ulkopuolella on poliisiaita. Peläten, että Pamille ja Cameronille on saattanut tapahtua jotain, hän astuu nopeasti ulos autosta ja juoksee kohti taloa, mutta poliisi pysäyttää hänet ja kertoo hänelle ”että et halua mennä sinne”. Koska häntä etsitään edelleen Yhdysvalloissa, myös Mahone pidätetään välittömästi.
Michael ja Lincoln ovat jälleen yhdessä agentti Don Selfin (Michael Rapaport) huostassa. Self on kotimaan turvallisuuden agentti, joka työskenteli Whistlerin lisäksi Aldo Burrowsin (Anthony Denison) kanssa yrityksen kukistamiseksi. Koska Michael ja Lincoln eivät voi luottaa ihmisiin hallituksen sisällä, Self järjestää Michaelin ja Lincolnin osaksi epävirallista operaatiota, jonka tarkoituksena on saada Scylla Takaisin yhtiöltä, ja heidän vapautensa on taattu, kun kaikki on ohi. Veljekset kieltäytyvät tarjouksesta. Bruce maksaa heidän takuunsa, ja kun heidät vapautetaan, hän yhdistää Michaelin Saran kanssa, joka on piileskellyt yhtiöltä Chicagossa jouduttuaan Gretchenin kiduttamaksi. Kun Wyatt hyökkää ryhmän kimppuun heidän oletettuun salaiseen piilopaikkaansa, Michael, Lincoln ja Sara päättävät liittyä Selfin tiimiin uskoen olevansa turvassa vasta kun yhtiö on tuhottu. Joukkueeseen on värvätty myös Mahone, Bellick ja Sucre – jotka vangittiin, kun he yrittivät vierailla Sucren tyttövauvan luona.
alajaksossa T-Bag matkaa Panamasta Yhdysvaltoihin etsimään Michaelia saadakseen kostonsa. Hän yrittää päästä San Diegoon Whistlerin lintukirjaan kirjoitettuja ohjeita noudattaen (joka hänen tietämättään sisältää tietoa Scyllan purkamisesta), mutta hänen kuljettajansa varastavat T-Bagin rahat ja hylkäävät hänet autiomaahan ylipainoisen toverinsa kanssa.