Michael Scofield (Wentworth Miller) heeft Gretchen Morgan (Jodi Lyn O ‘ Keefe) en James Whistler (Chris Vance) gevolgd naar Los Angeles. Het paar onderhandelen voor “Scylla”, een kaart/schijf van belangrijke bedrijfsgegevens, en Whistler doodt de huidige eigenaar in plaats van ervoor te betalen. Voordat hij en Gretchen klaar zijn met hun operatie, arriveert Michael, van plan om hen te doden als wraak voor de dood van Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies). Gretchen beweert dat Sara nog leeft, maar voordat ze iets anders kan zeggen, Komt De politie als reactie op een moord gepleegd door Whistler. Buiten het medeweten van Gretchen heeft Whistler de kaart gekopieerd, het origineel voor zichzelf bewaard en de kopie gegeven aan een vertegenwoordiger van het bedrijf op de weg naar buiten. Wanneer de generaal (Leon Russom) dit ontdekt, beveelt hij Wyatt (Cress Williams), een huurmoordenaar van het bedrijf, om Gretchen te laten vermoorden.Lincoln Burrows (Dominic Purcell) is nog steeds in Panama met Sofia Lugo (Danay Garcia) en L. J. Burrows (Marshall Allman). Ze bespreken de recente gebeurtenissen in Sona: de gevangenen kwamen in opstand, brandden de plaats af en lieten Theodore “T-Bag” Bagwell (Robert Knepper), Fernando Sucre (Amaury Nolasco) en Brad Bellick (Wade Williams) ontsnappen. Michael vraagt ook hoe zeker Lincoln is dat Sara dood is. Na het gesprek wordt Michael gecontacteerd door Alexander Mahone (William Fichtner) en Whistler, die in het geheim samenwerken met Homeland Security om het bedrijf te vernietigen. De sleutel tot dit plan is de kaart, codenaam “Scylla”, die informatie bevat over alle agenten en activiteiten van het bedrijf, maar kan alleen worden gedecodeerd vanuit een onbekende faciliteit. Whistler geeft weer aan dat Sara nog leeft als Wyatt arriveert en hen aanvalt, Whistler doodt en de originele kopie van Scylla terugvindt. Om de waarheid te weten te komen, reist Michael naar Chicago en neemt contact op met Sara ‘ s vriend Bruce Bennett (Wilbur Fitzgerald) om er zeker van te zijn of Sara nog leeft, maar wordt betrapt door de politie. Ondertussen worden Lincoln, Sofia en L. J. aangevallen door een bedrijfsagent. Lincoln doodt de moordenaar in een gevecht, en wordt gearresteerd door de Panamese politie. Mahone keert terug naar het huis van zijn familie om te ontdekken dat er een politie hek buiten Pam ‘ s huis is. Bang dat er iets met Pam en Cameron is gebeurd, stapt hij snel uit de auto en rent naar het huis, maar de politieagent houdt hem tegen en vertelt hem “dat je daar niet naar binnen wilt gaan”. Omdat hij nog steeds gezocht wordt in de Verenigde Staten, wordt Mahone ook onmiddellijk gearresteerd.Michael en Lincoln worden in hechtenis genomen door Agent Don Self (Michael Rapaport). Self is de Homeland Security agent die werkte niet alleen met Whistler, maar met Aldo Burrows (Anthony Denison), om het bedrijf neer te halen. Niet in staat om mensen binnen de overheid te vertrouwen, regelt Self om Michael en Lincoln deel te laten uitmaken van een Onofficiële, Onofficiële operatie om Scylla terug te krijgen van het bedrijf, met hun vrijheid gegarandeerd als het allemaal voorbij is. De broers weigeren het aanbod. Bruce betaalt hun borgtocht, en wanneer ze worden vrijgelaten, herenigt hij Michael met Sara, die zich heeft verstopt voor het bedrijf in Chicago na gemarteld te zijn door Gretchen. Wanneer Wyatt de groep aanvalt op hun zogenaamd geheime schuilplaats, besluiten Michael, Lincoln en Sara om zich aan te sluiten bij Self ‘ s team, in de overtuiging dat ze alleen veilig kunnen zijn als het bedrijf is vernietigd. Ook zijn Mahone, Bellick en Sucre opgenomen in het team, die gevangen werden genomen toen ze Sucre ‘ s kleine meisje probeerden te bezoeken.In een subplot reist T-Bag van Panama naar de Verenigde Staten, Op zoek naar Michael om wraak te nemen. Hij probeert naar San Diego te komen, volgens de aanwijzingen in Whistler ’s bird book (dat, zonder dat hij het Weet, informatie bevat over waar Scylla moet worden gedecodeerd), maar zijn chauffeurs stelen T-Bag’ s geld en verlaten hem in de woestijn met hun metgezel met overgewicht.