Cet article est une collaboration entre MedPage Today et:
Certains médecins et leurs groupes médicaux affiliés à l’hôpital se précipitent pour retirer les patients du médicament contre le diabète canagliflozine (Invokana), après que les résultats de CANVAS, le grand essai sur les résultats cardiovasculaires mandaté par la FDA, ont révélé qu’il doublait le risque d’amputations des membres inférieurs par rapport au placebo, même s’il a également montré un avantage cardiovasculaire.
Les résultats ont incité la FDA à ordonner un avertissement en boîte pour le médicament le 16 mai, une préoccupation importante car les personnes atteintes de diabète courent déjà un risque plus élevé d’amputations. Auparavant, l’agence avait également averti que la canagliflozine et d’autres médicaments de sa classe – y compris l’empagliflozine (Jardiance) et la dapagliflozine (Farxiga) – augmentaient le risque d’acidocétose et les effets indésirables associés.
Ces problèmes de sécurité, ainsi que la crainte de litiges, ont entraîné divers changements de politique dans les organisations de soins de santé concernant la canagliflozine. Déjà, les cabinets d’avocats ont commencé à faire de la publicité à la télévision et ailleurs pour les patients qui ont utilisé de la canagliflozine et ont subi une amputation ou une acidocétose, probablement pour un litige en recours collectif.
À San Diego, par exemple, les médecins des groupes médicaux des cinq hôpitaux du système de santé Sharp ont commencé à changer les patients vers d’autres médicaments dans un « processus en cours depuis la publication de l’avertissement de la FDA », a écrit le porte-parole de l’hôpital Sharp, John Cihomsky, dans un e-mail. L’accent est mis sur les patients présentant des facteurs de risque clés, tels que des amputations antérieures.
Dans tout l’État de Californie, Kaiser Permanente comptait peu de patients parmi ses 8,5 millions d’inscrits prenant de la canagliflozine, mais elle a envoyé à ses médecins les noms des patients ayant reçu le médicament pour une surveillance plus étroite. Kaiser a également suggéré d’arrêter le médicament pour les patients atteints de certaines conditions, telles que les ulcères du pied.
Certains médecins ont déclaré qu’ils prenaient des mesures agressives, appelant même les patients avant leurs rendez-vous prévus, en raison de l’avertissement de la FDA.
À l’échelle nationale, la Veterans Health Administration ne conserve pas la canagliflozine sur son formulaire. Une porte-parole a déclaré dans un courriel que si les médecins veulent le prescrire, « c’est une décision prise conjointement par le patient et son équipe de soins en fonction des besoins cliniques du patient après avoir évalué les risques par rapport aux avantages. »
L’AV a comparé les trois médicaments de la classe des inhibiteurs de la SGLT2 avec deux autres classes de médicaments contre le diabète: les inhibiteurs de la DPP-4 et les agents sulfonylurés et n’a trouvé « aucun signal statistiquement significatif » suggérant qu’aucun des médicaments présente un risque plus élevé d’acidocétose, de nouveaux accidents vasculaires cérébraux ou d’amputations.
« Aucun changement dans la pratique ne sera proposé tant que des preuves suffisantes ne seront pas disponibles pour étayer un changement », a déclaré la déclaration de l’AV.
Jusqu’à présent, le risque d’amputation semble limité à la canagliflozine. Mais l’Agence européenne des médicaments a indiqué qu’il pourrait s’agir d’un effet de classe pour les inhibiteurs du SGLT2.
Jessica Castles Smith, porte-parole du fabricant de la canagliflozine Janssen, a déclaré dans un courriel que, bien que le risque d’amputation soit doublé avec le médicament par rapport au placebo, il restait faible à 0,6 pour 100 patients-années d’exposition. Elle a également souligné ses avantages, notamment la réduction du risque d’événements cardiovasculaires graves, y compris de décès, comme le montre CANVAS.
Différentes prises sur TOILE
L’ampleur de cette réduction, à environ 0,5 événements, y compris les accidents vasculaires cérébraux, les IM non mortels et les décès cardiovasculaires pour 100 patients-années, pourrait être considérée comme plus que compensant l’augmentation de 0,3 pour 100 patients-années des amputations. Mais John Buse, MD, de l’Université de Caroline du Nord, qui était chercheur dans CANVAS, a contesté l’importance du bénéfice cardiovasculaire. Le risque d’amputation doublé devrait être pris beaucoup plus au sérieux, a-t-il déclaré.
« Perdre un orteil, ou un gros orteil, est une grosse affaire. Il faudrait y penser deux ou trois fois avant d’accepter une amputation du gros orteil au lieu d’une petite crise cardiaque « , a-t-il déclaré.
Buse a ajouté qu’il ne comprenait pas pourquoi un médecin prescrirait de la canagliflozine au lieu de l’empagliflozine en premier lieu, car avec l’empagliflozine, les chercheurs n’ont pas trouvé plus d’amputations, et parce qu’une autre étude de l’industrie, EMPA-REG, a également démontré un avantage cardiovasculaire.
Aucun essai en tête à tête n’a comparé les trois inhibiteurs du SGLT2.
Kenneth Mahaffey, MD, directeur du Stanford Center for Clinical Research et auteur des récentes conclusions de CANVAS, a reconnu le risque accru d’amputations avec la canagliflozine. Mais, a-t-il ajouté, « Nous devons relativiser le risque d’amputations avec les avantages évidents que nous constatons. »
Mahaffey a noté que dans les essais, pour 1 000 patients traités pendant cinq ans, 23 patients de moins avaient un décès cardiovasculaire, une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral, 16 patients de moins étaient hospitalisés pour insuffisance cardiaque, 17 patients de moins avaient besoin d’une dialyse ou d’une greffe, par rapport à ceux traités avec un placebo.
« Même si l’amputation était un événement important pour les patients… à la fois physiquement et psychologiquement, 10 des 15 ont subi des amputations d’orteil ou de métatarse (à travers le pied) et seulement cinq ont subi des amputations au-dessus de la cheville « , a-t-il déclaré.
Mahaffey a déclaré que les données à ce jour ne donnent aucun indice sur les raisons pour lesquelles les amputations ne sont observées que maintenant, quatre ans après les essais qui ont conduit à l’approbation initiale de la FDA pour abaisser le glucose. Plusieurs chercheurs cliniques ont déclaré que le mécanisme est un mystère.
Il a ajouté que les préoccupations sont suffisamment réelles, cependant, pour qu’il envisage maintenant de changer ses patients qui avaient déjà été amputés ou qui souffraient d’une maladie vasculaire périphérique vers un autre médicament, en disant: « Je n’utiliserais probablement pas un autre inhibiteur du SGLT2 tant que nous n’aurons pas plus de données. Et en supposant que les patients soient déjà sous metformine, j’essaierais un GLP-1 (agoniste des récepteurs peptidiques de type glucagon) ou un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4), ou de l’insuline, le tout basé sur l’évaluation de chaque patient « , a-t-il déclaré.
Mode panique ?
Steven Nissen, MD, président de la médecine cardiovasculaire à la Cleveland Clinic, a déclaré qu’environ la moitié de ses patients atteints de maladies cardiaques souffraient également de diabète. Mais il a déclaré qu’il était maintenant « mal à l’aise de prescrire compte tenu du risque d’amputation. »Il a extrapolé de la récente étude qu’un patient sur 69 qui le prend pendant cinq ans aura une amputation liée à la drogue.
Le dernier avertissement de la FDA et la « littérature disponible » ont incité le comité de pharmacie et de thérapeutique du système de santé Scripps à quatre hôpitaux à San Diego à voter pour ne pas ajouter la canagliflozine à son formulaire d’hospitalisation, a écrit la présidente du comité Valerie Norton, MD, dans un courriel.
Il y a quelque temps, Norton, directeur médical de la salle d’urgence de l’hôpital Scripps Mercy, a personnellement vu un patient souffrant d’acidocétose diabétique souffrant d’une urgence « se sentir comme un effet secondaire du médicament. Ce patient était sous Invokamet était assez malade. »
Paul Speckart, MD, endocrinologue à San Diego, a déclaré que son cabinet de cinq médecins a effacé tous les échantillons de canagliflozine de ses étagères et ne le prescrit plus. Pour les quelques patients qui ont pris le médicament, ils écrivent des ordonnances pour Farxiga.
Mais certains médecins ont dit que le retrait massif du médicament par les patients était une réaction excessive qui pourrait finir par nuire aux patients. Ils ont demandé, avec des mots à cet effet, Préférez-vous avoir une crise cardiaque ou une amputation d’un orteil?
« Il y a un peu de panique inappropriée en ce moment » parmi les médecins traitant le diabète, a déclaré Steven Edelman, MD, chercheur sur le diabète à l’Université de Californie à San Diego, qui considère que le problème de l’amputation est exagéré. « Le risque est encore sacrément faible, sans véritable explication du mécanisme. »
Edelman, fondateur de l’organisation à but non lucratif « Prendre le contrôle de votre diabète », a déclaré qu’il « respecte tout médecin qui regarde ces données et dit bonjour, il y a d’autres médicaments sur le marché… Je vais changer, » Mais il prescrit comme d’habitude.
Il a ajouté: « Le cancer de la vessie et les fractures osseuses ont été observés avec d’autres médicaments de la même classe, mais sans l’hystérie. »
Edelman craint que certains patients aient peur d’un médicament dont ils pourraient bénéficier, arrêtent de le prendre et ne le remplacent pas. Et puis, leur maladie s’aggrave.
L’avertissement de la FDA n’a pas dissuadé CVS Health, le plus grand gestionnaire de prestations pharmaceutiques du pays couvrant 90 millions de patients assurés, d’ajouter la canagliflozine à son formulaire à partir de janvier, a déclaré la porte-parole Christine Cramer. Il a également éliminé l’empagliflozine.
« De nombreux médicaments largement utilisés ont des avertissements de boîte noire », a-t-elle déclaré, ajoutant que le risque accru d’amputations dans la canagliflozine « n’a été constaté que dans une seule des 12 études du médicament, et les données concernant les amputations n’ont pas été collectées systématiquement dans les essais de Jardiance. »
La Canagliflozine avait 2,33 milliards de dollars en U.S. ventes en 2016, ce qui en fait le 48e médicament le plus vendu répertorié par SymphonyHealth, une société d’analyse de médicaments. Avec 4,5 millions d’ordonnances remplies en 2016, elle se classe au 182e rang selon cette mesure.
Michael Carome, directeur du Public Citizen’s Health Research Group, a déclaré que la découverte de l’amputation n’était pas une surprise. Son groupe a désigné la canagliflozine comme médicament à « ne pas utiliser » en février 2014, peu de temps après son approbation. Son bulletin Worst Pills Best Pills a déclaré: « il n’a pas été démontré que la canagliflozine offrait des avantages cliniques uniques par rapport à plusieurs médicaments plus anciens et plus sûrs pour le diabète. Pourtant, il présente de graves risques qui l’emportent sur l’un de ses avantages. »
C’était avant la publication des résultats du CANEVAS. Néanmoins, a déclaré Carome dans une interview, la question de l’amputation « est une conclusion d’innocuité importante et pour nous, ajoute à notre position selon laquelle le médicament doit être évité. »