Patients
De septembre 1997 à juin 1999, tous les patients adultes devant recevoir pour la première fois une chimiothérapie modérément émétogène dans 1 des 23 divisions d’oncologie médicale (22 en Italie et 1 en Yougoslavie) ont été invités à participer à l’étude. Ils devaient recevoir du cyclophosphamide (600 à 1000 mg par mètre carré de surface corporelle), de la doxorubicine (≥50 mg par mètre carré), de l’épirubicine (≥75 mg par mètre carré) ou du carboplatine (≥300 mg par mètre carré), seuls ou en combinaison.
Les critères d’exclusion avant la randomisation étaient la présence de nausées et de vomissements ou l’utilisation d’agents antiémétiques pendant les 24 heures précédant l’administration de la chimiothérapie, une maladie concomitante grave autre que la néoplasie, d’autres causes de vomissements (p. ex., une obstruction gastro-intestinale, des métastases du système nerveux central ou une hypercalcémie), un traitement concomitant par glucocorticoïdes (sauf s’il est administré sous forme de suppléments) ou par benzodiazépines (sauf s’il est administré la nuit pour sédation) ou une radiothérapie abdominale, et un nombre de globules blancs inférieur à 3000 par millimètre cube ou un nombre de plaquettes inférieur à 70 000 par millimètre cube. Les femmes enceintes, les patients chez lesquels l’administration de dexaméthasone était contre-indiquée, les patients devant recevoir une chimiothérapie hautement émétogène (p. ex., dacarbazine, cisplatine ou mécloréthamine) le même jour que la chimiothérapie modérément émétogène, et les patients devant recevoir tout autre agent cytotoxique du jour 2 au jour 5, à l’exception du fluorouracile, de l’étoposide, du téniposide, de la vincristine, de la vinorelbine, de la vindésine et de la vinblastine.
Conception de l’étude
Vingt-quatre heures après le début de la chimiothérapie modérément émétogène, les patients ont été divisés en deux groupes en fonction de l’efficacité de la prophylaxie contre les vomissements au cours des 24 premières heures: un groupe à faible risque, qui comprenait des patients qui n’avaient ni vomissements ni nausées modérées à sévères au cours des premières 24 heures, et un groupe à haut risque, qui comprenait des patients présentant l’un de ces symptômes ou les deux. Les patients du groupe à faible risque ont été assignés au hasard à recevoir un placebo, de la dexaméthasone ou de la dexaméthasone en association avec de l’ondansétron pour prévenir les nausées et les vomissements retardés, et les patients du groupe à haut risque ont été assignés au hasard à recevoir de la dexaméthasone ou de la dexaméthasone plus de l’ondansétron à cette fin.
Les patients et le personnel participant à l’étude ont été aveuglés par le traitement assigné pour des vomissements retardés. L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de chaque établissement participant; tous les patients ont donné un consentement éclairé écrit. Les patients ont été évalués selon le principe de l’intention de traiter.
Traitement antiémétique
Pour la prévention des nausées et des vomissements au cours des premières 24 heures, tous les patients inscrits ont reçu une combinaison de 8 mg de dexaméthasone, diluée dans 100 ml de solution saline et administrée par voie intraveineuse sur une période de 15 minutes 30 minutes avant le début de la chimiothérapie, et de 8 mg d’ondansétron, dilué dans 100 ml de solution saline et administré par voie intraveineuse sur une période de 15 minutes 15 minutes avant la chimiothérapie. De plus, immédiatement avant le début de la chimiothérapie, puis à des intervalles de six heures, 4 mg de dexaméthasone ont été administrés par voie orale, pour un total de quatre doses.
Vingt-quatre heures après le début de la chimiothérapie, les patients ont été assignés au hasard à prendre l’un des schémas thérapeutiques d’antiémétiques oraux suivants les jours 2 à 5 après la chimiothérapie. Les patients du groupe à faible risque devaient prendre un placebo, 4 mg de dexaméthasone deux fois par jour, ou l’association de 8 mg d’ondansétron et de 4 mg de dexaméthasone deux fois par jour. Les patients du groupe à haut risque devaient prendre 4 mg de dexaméthasone deux fois par jour ou l’association de 8 mg d’ondansétron et de 4 mg de dexaméthasone deux fois par jour. Une liste de randomisation équilibrée par bloc (avec 12 patients par bloc) a été utilisée. Pour s’assurer que le traitement oral ne pouvait pas être identifié, les médicaments ont été placés dans des capsules identiques et chaque patient a reçu deux récipients à pilules. Le lendemain de l’administration de la chimiothérapie, les enquêteurs ont appelé chaque patient pour lui rappeler les contenants de pilules corrects à utiliser, selon que les patients appartenaient au groupe à haut risque ou au groupe à faible risque. La conformité a été vérifiée en comptant les pilules restantes à la fin du traitement. L’alimentation n’était autorisée que six heures après l’administration de la chimiothérapie.
Évaluation clinique
Les épisodes de nausées et de nausées ou de vomissements ont été enregistrés par les patients sur des fiches de journal pendant les 24 premières heures suivant la chimiothérapie (vomissements aigus) et pendant les huit jours suivants (vomissements retardés). Les nausées et les vomissements ont été définis selon des critères précédemment publiés.1
Le principal objectif de cette étude était une protection complète contre les vomissements et les nausées modérées à sévères aux jours 2 à 5 (protection complète contre les vomissements retardés). Les points finaux secondaires étaient une protection complète contre les vomissements retardés, une protection complète contre les nausées modérées à sévères retardées, le délai jusqu’au premier épisode de vomissements aigus et le nombre moyen d’épisodes de vomissements aux jours 2 à 5 chez les patients qui ont vomi. Les événements indésirables autres que les épisodes de vomissements ou de nausées ont également été enregistrés sur les fiches de journal par les patients.
Analyse statistique
Dans une étude précédente portant sur des patients ayant reçu une chimiothérapie modérément émétogène et n’ayant reçu aucune prophylaxie contre les vomissements retardés, nous avons constaté que l’incidence de vomissements retardés ou de nausées modérées à sévères était d’environ 90% chez les patients ayant eu des nausées, des vomissements ou les deux au cours des 24 premières heures suivant le début de la chimiothérapie et de 42% chez ceux qui ne l’ont pas fait.6 Le nombre de patients à inscrire à l’essai en cours a été calculé comme suit. On a supposé que chez les patients présentant des vomissements ou des nausées modérées à sévères dans les 24 heures suivant le début de la chimiothérapie, la prophylaxie avec la dexaméthasone réduirait l’incidence des vomissements ou des nausées retardés de 90% à 75% lorsqu’elle était utilisée seule et à 50% lorsqu’elle était associée à l’ondansétron. Pour détecter une différence significative entre ces deux traitements antiémétiques avec une probabilité de 80% (avec une valeur P ≤0,05 par test à une queue définie comme indiquant une signification statistique), 106 patients (53 dans chaque groupe de traitement) seraient nécessaires. Si seulement 15% des patients inscrits avaient des vomissements ou des nausées modérées à sévères dans les premières 24 heures, il serait nécessaire d’inscrire au moins 706 patients afin d’inclure 106 patients présentant ces symptômes. Par conséquent, 600 patients qui n’ont pas eu de vomissements ou de nausées modérées à sévères au cours des premières 24 heures (200 dans chaque groupe de traitement et 200 dans un groupe placebo) seraient nécessaires pour effectuer une évaluation contrôlée par placebo de ces traitements pour la prévention des vomissements retardés. En supposant que l’incidence des vomissements ou des nausées retardés chez les patients prenant le placebo est de 40% et en émettant l’hypothèse que cette incidence serait réduite à 25% avec l’utilisation de l’ondansétron associé à la dexaméthasone (et à 32,5% avec la dexaméthasone seule), nous avons estimé que la puissance de la présente étude pour détecter une différence entre les groupes de traitement était de près de 90%.
Le test exact de Fisher (à deux queues) a été utilisé pour l’analyse des résultats dans le groupe à risque élevé. Pour l’analyse des résultats dans le groupe à faible risque, le test exact de Fisher a été généralisé avec l’utilisation du test de Freeman-Halton7 pour évaluer l’équilibre des facteurs pronostiques et comparer les proportions avec chaque événement indésirable ou avec une protection complète contre les vomissements retardés et les nausées modérées à sévères parmi les trois sous–groupes de traitement. Lorsque la différence de proportions était significative, trois comparaisons par paires de sous-groupes ont été effectuées, avec ajustement du niveau de signification en fonction de l’inégalité de Bonferroni. Des modèles logistiques ont été utilisés pour évaluer l’efficacité des traitements antiémétiques à fournir une protection complète contre les vomissements retardés et les nausées modérées à sévères, à la fois dans une analyse unifactorielle et dans des analyses multifactorielles dans lesquelles tous les facteurs pronostiques disponibles sur les formulaires d’enregistrement de cas ont été pris en compte; par conséquent, un test G global et le test Wald pour chaque facteur ont été utilisés.8 Les intervalles de confiance de 95% pour les différences entre les sous-groupes de traitement dans les proportions de patients ayant une protection contre les vomissements retardés et les nausées modérées à sévères ont également été calculés.
Parmi les patients ayant vomi, nous avons comparé les temps moyens au premier épisode de vomissements ainsi que le nombre moyen de jours de vomissements, de nausées modérées à sévères, ou les deux avec l’utilisation de tests non paramétriques (test de Kruskal-Wallis et test de somme de rang de Wilcoxon).