La pandémie actuelle de coronavirus causée par le SRAS-CoV2 est rapidement apparue comme une crise sanitaire mondiale. À ce jour, plus de quatre millions de personnes ont été touchées par la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dans le monde dans environ 188 pays et ce nombre continue de croître. Rien qu’aux États-Unis, les cas confirmés et les décès continuent d’augmenter, les estimations actuelles étant supérieures à 1.9 millions de patients positifs et plus de 110 000 décès. Les symptômes vont des symptômes constitutionnels asymptomatiques ou légers à la pneumonie, à la septicémie et parfois au syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère (SDRA) nécessitant une hospitalisation et une admission en unité de soins intensifs (USI). Le rôle pivot de la thrombo-inflammation et des lésions endothéliales dans la pathogenèse de la maladie est de plus en plus reconnu. La surproduction de cytokines pro-inflammatoires, y compris le facteur de nécrose tumorale (TNF), l’interleukine (IL)-6, l’IL-8 et l’IL-1β, serait la cause de ce qu’on appelle le « syndrome de libération de cytokines » ou « tempête de cytokines », un phénomène qui n’est cependant pas unique à cette maladie et qui a également été noté dans la septicémie et l’inflammation stérile. Cette réponse exagérée aux cytokines peut entraîner une défaillance multiorganique et éventuellement la mort chez certains patients. En plus des élévations des marqueurs pro-inflammatoires, l’hypercoagulabilité a été identifiée comme jouant un rôle clé déterminant le pronostic chez les patients atteints de COVID-19. Dans certaines séries d’observation, des complications thrombotiques ont été notées jusqu’à 31% chez les patients nécessitant une admission en soins intensifs et le risque persiste même chez les patients sous anticoagulation.
Nous avons recherché tous les articles complets publiés, facilement accessibles, évalués par des pairs et rédigés en anglais sur PUBMED et EMBASE (entre le 1er décembre 2019 et le 6 juin 2020) liés aux complications thromboemboliques observées dans COVID-19 avant de rédiger cette revue. La majorité des articles comprenaient des études rétrospectives, observationnelles, individuelles ou multicentriques ou des rapports de cas et des correspondances.
Dans cette brève revue narrative, nous discutons des mécanismes physiopathologiques, des manifestations cliniques des complications thrombotiques notées chez les patients atteints de COVID-19 et décrivons une approche pragmatique pour la prise en charge des stratégies anticoagulantes chez ces patients sur la base des preuves actuellement disponibles.
Pathogenèse et facteurs de risque
COVID-19 partage de multiples similitudes avec d’autres états inflammatoires bien définis tels que la septicémie et l’inflammation stérile dans lesquels une augmentation simultanée des cytokines pro et anti-inflammatoires est observée. De manière plus pertinente, il existe des preuves d’activation du complément dans le COVID-19 par une infection endothéliale directe qui comprend la libération d’anaphylotoxine C5a. L’activation du complément comme on le voit dans le COVID-19 entraîne non seulement un dysfonctionnement des neutrophiles entraînant une susceptibilité aux infections secondaires, mais active également le système de coagulation, propageant ainsi un état prothrombotique. La coagulopathie associée au COVID-19 peut s’expliquer par la théorie de l' »activation bidirectionnelle », comme le montre la thrombocytopénie chez les patients gravement malades (TICP) et les réponses inflammatoires et micro-thrombogènes qui se produisent lorsque l’insulte endothéliale a lieu. Alors que la voie inflammatoire libère des cytokines, l’activation de la voie microthrombotique est médiée par la libération de gros polymères de facteurs de Von Willebrand (VWF). Face à une lésion endothéliale induite par la septicémie, cette réaction est aggravée, entraînant une activation plaquettaire accrue et une thrombocytopénie de consommation. Contrairement au profil typique de coagulopathie consommatrice et de coagulation intravasculaire disséminée (CID) observé dans la septicémie, les patients atteints de COVID-19 ont généralement des profils de coagulation et de plaquettes relativement normaux. La progression vers la CID se produit chez une minorité de patients, se développant rarement chez les survivants. Il semble donc que, conformément à la triade de Virchow, la thrombose soit entraînée à la fois par l’activation des facteurs de coagulation et de l’endothélium. La thrombose immunitaire in situ joue un rôle clé pour être le mécanisme unificateur expliquant les manifestations micro et macrothrombotiques de la maladie. Il convient cependant de souligner que la microthrombose in situ a également été démontrée dans des lits de tissus pulmonaires et systémiques dans le SDRA et la septicémie et qu’elle n’est donc pas nécessairement propre à cette population.
En plus des facteurs mentionnés ci-dessus, ces patients présentent des facteurs de risque supplémentaires d’augmentation de la thrombose, les plus notables étant l’hypoxie et l’immobilité (aggravée par l’utilisation fréquente de la position couchée). Bien qu’elles ne soient pas systématiquement évaluées, une réduction du personnel associée à des précautions d’isolement qui limitent les changements fréquents de position et la mobilité peut prédisposer davantage les patients à un état prothrombotique.
Manifestations cliniques de thrombose
Depuis le début de la pandémie de COVID-19, des complications thrombotiques graves ont été rapportées chez les patients infectés, en particulier ceux qui sont gravement malades. Les autopsies pulmonaires de patients décédés de COVID-19 ont révélé un œdème alvéolaire diffus, une thrombose, la formation d’une membrane hyaline ressemblant à un modèle de SDRA. Le terme MicroCLOTS (syndrome thromboinflammatoire obstructif des vaisseaux pulmonaires microvasculaires COVID-19) secondaire à la thrombose pulmonaire microvasculaire a été appelé pour décrire les manifestations pulmonaires de la maladie. En fait, la micro-thrombose, évoluant parfois vers une macro-thrombose, n’est pas seulement limitée aux poumons, d’autres lits de tissus ont également été notés sensibles. Des rapports croissants d’événements thrombotiques, y compris les accidents vasculaires cérébraux, l’embolie pulmonaire (EP), ainsi que la micro-thrombose cutanée et alvéolaire ont été notés. Diverses études ont rapporté un large éventail de complications thromboemboliques, y compris une thrombose veineuse (EP, TVP) ainsi qu’une thrombose artérielle. Microthrombose dans les poumons notée jusqu’à 80% lors de l’autopsie de la COVID-19 fatale. Klok et al ont signalé une incidence élevée d’ETV (31%) entraînant des complications telles que l’EP (80%), ainsi qu’une thrombose artérielle (3,7%).
Le tableau 1 & 2 résume les différentes complications thrombotiques notées chez les patients COVID-19 telles que publiées au 6 juin 2020 obtenues par une recherche documentaire sur PubMed et EMBASE en utilisant des combinaisons des termes maillés suivants: COVID-19, SRAS-COV2, nouveau virus corona, thrombose, complications thromboemboliques, embolie pulmonaire.
Le tableau 1 illustre les études d’observation et les complications thrombotiques les plus courantes notées dans ces études étaient la thrombose veineuse, y compris la SPe. Il existe également des cas de thrombose artérielle, notamment de thrombose de greffe aortique, d’ischémie mésentérique, de thrombose coronaire et cérébrale. Le tableau 2 comprend des rapports de cas isolés, des séries de cas et des correspondances. Une découverte unique de thrombose placentaire a été rapportée comme résumé dans le tableau 2, ce qui justifie de poursuivre les recherches sur la transmission verticale.
Surveillance et diagnostic de la TEV chez les patients gravement malades atteints de COVID-19
Non-survivants de la COVID-19 pour avoir des augmentations significatives des produits de dégradation du fibrinogène (FDP), des niveaux de d-dimères, ainsi qu’un allongement du temps de prothrombine (PT), 71,4% répondant aux critères diagnostiques de la CID. Il convient cependant de noter que les taux de fibrinogène peuvent augmenter initialement en tant que réactif de phase aiguë et que ces élévations ne sont pas nécessairement spécifiques au COVID-19. Les rapports de niveaux élevés de d-dimères et de fibrinogène sont de plus en plus fréquents chez les patients atteints de COVID-19; conduisant de nombreuses institutions à surveiller régulièrement ces valeurs. Ces élévations semblent corrélées à des niveaux accrus de marqueurs inflammatoires et peuvent être des indicateurs de la gravité de la maladie en plus du risque thrombotique.
Un indice élevé de suspicion clinique de phénomène thrombotique et de leur séquelle est justifié pour un diagnostic rapide. Les signes cliniques et les symptômes de la thrombose, tels que les manifestations cutanées (« COVID toe »), la thrombose de la ligne ouverte, les caillots artériels ou veineux, l’augmentation inexpliquée des besoins en oxygène ou un dysfonctionnement des organes, devraient éveiller les soupçons et inciter à une enquête plus approfondie et / ou à une discussion sur l’intervention thérapeutique À mesure que de nouvelles informations deviennent disponibles, il semble de plus en plus important de surveiller systématiquement la numération plaquettaire, le PT / aPTT, le d-dimère et le fibrinogène pour aider à anticiper et à gérer les complications thrombotiques. Il a été rapporté que les niveaux de d-dimères se coupent de 1.5 µg / mL pour prédire les événements thromboemboliques veineux ont un taux de sensibilité et de spécificité de 85% et 88,5% respectivement et une valeur prédictive négative de 94,7%. Néanmoins, les décisions d’initiation d’une anticoagulation thérapeutique ne doivent pas être fondées uniquement sur des niveaux arbitraires de d-dimères.
L’utilisation de tests viscoélastrométriques tels que la thromboélastométrie rotationnelle (ROTEM) pourrait également être utilisée comme outil de surveillance important. Un temps court de formation de caillots (CFT) sur INTEM (type de ROTEM pour détecter une anomalie de la voie intrinsèque) et EXTEM (type de ROTEM pour détecter une anomalie de la voie extrinsèque) et une fermeté maximale accrue des caillots (MCF) sur INTEM, EXTEM, FIBTEM (type de ROTEM pour détecter une anomalie du fibrinogène) indiquent une hypercoagulation et un potentiel de thrombogenèse. De même, l’évaluation dirigée par thromboélastographie (TEG) de l’état d’hypercoagulation (angle R court, K et K augmenté et MA) peut être prédictive de la thromboembolie.
Dugar et ses collègues ont récemment signalé une incidence élevée de contraste d’écho spontané (SEC) chez les patients, comme indiqué lors de l’examen échographique du système veineux lors de la mise en place d’une ligne centrale qui pourrait être un précurseur de la thromboembolie veineuse (TEV). Leurs résultats suggèrent le rôle potentiel de l’échographie au point de service (POCUS) en tant qu’outil de surveillance pour la détection précoce des patients présentant un risque plus élevé d’événements thrombotiques.
Prise en charge de l’anticoagulation
L’approche optimale de prise en charge de l’anticoagulation chez ces patients reste incertaine en l’absence d’essais bien menés. Il reste une incertitude majeure dans la prise en charge optimale de la thrombose immunitaire comme on le voit couramment dans COVID-19. Les stratégies actuelles sont fortement influencées par les rapports d’observation, les séries de cas et les protocoles institutionnels empiriques. Chez les patients asymptomatiques et légèrement symptomatiques qui ne nécessitent pas d’hospitalisation, la marche doit continuer à être le pilier de la thromboprophylaxie. Il est conseillé d’instituer, au minimum, une anticoagulation prophylactique chez les patients admis sans contre-indications cliniques. L’héparine non fractionnée et l’héparine de bas poids moléculaire (LMWH) ont été utilisées avec succès chez ces patients à la fois de manière prophylactique et thérapeutique. Des doses plus élevées doivent être envisagées pour les patients présentant un risque plus élevé (par exemple, obésité, malignité active, immobilité prolongée ou chirurgie récente). À titre de mise en garde, il convient de noter qu’une incidence élevée de TEV a été notée même chez des patients sous anticoagulation prophylactique et thérapeutique, ce qui rend la surveillance de routine extrêmement importante.
En plus des indications habituelles telles que l’obésité ou la malignité active où une dose d’anticoagulation prophylactique d’intensité plus élevée peut être justifiée, les patients atteints de COVID-19 qui présentent une SEC sous imagerie de surveillance peuvent être considérés pour une dose augmentée bien que des données de haute qualité à l’appui de l’utilisation de routine de cette stratégie ne soient actuellement pas disponibles. Bien que certaines études rétrospectives aient démontré que l’anticoagulation systémique était associée à de meilleurs résultats chez les patients hospitalisés, les conclusions de ces études d’observation doivent être interprétées avec prudence dans le contexte de limitations telles que l’ajustement incomplet pour les facteurs de confusion et spécifiquement le « biais temporel immortel ». En tant que telles, les données issues de petites études d’observation ne devraient pas être utilisées pour guider les lignes directrices institutionnelles en l’absence de données solides suggérant un profil de risque-bénéfice favorable pour de telles stratégies. La figure 1 fournit un algorithme pragmatique pour la prise en charge de l’anticoagulation chez un patient hospitalisé avec la maladie COVID-19 sur la base des données disponibles limitées.
Algorithme de prise en charge de l’anticoagulation chez les patients hospitalisés avec COVID-19
Outre la COVID-19, ces patients présentent de multiples autres facteurs de risque de développement de thrombose tels que décrits ci-dessus. Les patients en soins intensifs positifs au COVID-19 présentant des niveaux élevés de d-dimères et / ou une suspicion clinico-radiologique de thrombose comme indiqué ci-dessus ne doivent être envisagés pour une anticoagulation thérapeutique qu’après une évaluation minutieuse de leur risque de saignement. Le choix de l’agent doit être discuté au moyen d’une consultation interdisciplinaire et les agents sélectionnés en fonction de la disponibilité, de la fonction des organes terminaux et des techniques d’administration qui mettent l’accent sur la minimisation des contacts avec les soins infirmiers. La surveillance active de la thrombose doit se poursuivre même après le début de l’anticoagulation thérapeutique, car la progression des caillots a été démontrée chez les patients présentant des niveaux thérapeutiques d’anticoagulation.
Les patients atteints de COVID-19 qui présentent un événement thromboembolique majeur tel que l’EP sans aucun facteur de risque supplémentaire doivent être considérés comme ayant eu un « événement thromboembolique provoqué » et peuvent avoir besoin de 3 à 6 mois d’anticoagulation. Les épisodes mineurs de TVP doivent continuer le traitement anticoagulant pendant 2 à 6 semaines après la sortie de l’hôpital. La durée optimale de l’anticoagulation pour les personnes présentant des facteurs de risque, nouveaux ou préexistants (par exemple, la fibrillation auriculaire) peut devoir être modifiée conformément aux directives établies. Les données de suivi à long terme sur le risque thrombotique après la sortie de l’hôpital restent cependant floues à ce stade. Les thérapies antivirales, qui peuvent être utilisées chez certains patients atteints de la COVID-19, sont de puissants inhibiteurs d’enzymes et peuvent ralentir le métabolisme et prolonger la durée d’action de nombreux médicaments, y compris les anticoagulants oraux directs. Les patients doivent être évalués de manière exhaustive par l’équipe médicale et les pharmaciens afin de déterminer l’anticoagulant oral le plus approprié. Une anticoagulation prophylactique doit être envisagée chez les patients présentant des taux élevés de d-dimères mais sans suspicion ni signe de thrombose. Les décisions concernant la thérapie de sortie devraient être basées sur les protocoles hospitaliers, les facteurs spécifiques au patient et les discussions multidisciplinaires concernant le profil risque-bénéfice des stratégies choisies.
Considérations particulières
La prise en charge de l’anticoagulation chez les patients atteints de COVID-19 par oxygénation extracorporelle de la membrane (ECMO) est encore plus difficile. Les patients souffrant d’insuffisance respiratoire réfractaire qui échouent aux traitements de sauvetage traditionnels peuvent avoir besoin d’ECMO veino-veineux (VV), une plus petite proportion ayant besoin d’un soutien veino-artériel (VA). La maladie de von Willebrand acquise, la thrombocytopénie et les saignements sont des complications connues chez les patients sous ECMO. Des études ont décrit l’utilisation de l’ECMO VV sans anticoagulation pour réduire les risques de saignement, cependant, la surface de contact artificielle du circuit ECMO lui-même provoque une activation continue de la coagulation, créant un environnement prothrombotique. Le risque thrombotique est encore accentué en présence de maladies COVID-19 non inhibées. La prise en charge des patients COVID-19 sous ECMO est un équilibre entre le besoin d’anticoagulation et le risque de saignement et justifie donc des discussions multidisciplinaires approfondies sur le profil risque-bénéfice. Un essai clinique de phase 2 est actuellement en cours pour évaluer l’efficacité du tPA (activateur tissulaire du plasminogène) comme traitement de récupération pour les patients atteints d’un SDRA sévère (NCT04357730). La démonstration cohérente de la fibrine dans les espaces aériens et le parenchyme pulmonaire, ainsi que du microthrombi fibrine-plaquettaire dans le système vasculaire pulmonaire suggère que les activateurs du plasminogène pourraient avoir un rôle pour limiter la progression du SDRA et réduire la mortalité induite par le SDRA. Actuellement, l’utilisation de routine du tPA pour la récupération chez les patients atteints d’un SDRA sévère n’est pas recommandée en dehors des essais cliniques tant que l’innocuité et l’efficacité de cette stratégie de traitement n’ont pas été clairement établies.
Les patientes enceintes atteintes de COVID-19 présentent un risque plus élevé de complications thrombotiques. Bien qu’elles soient pour la plupart en bonne santé et jeunes, il y a des rapports de patientes enceintes atteintes de la maladie COVID-19 nécessitant des admissions en soins intensifs et étant gravement malades. Avec un statut immunodéprimé et des changements physiologiques adaptatifs pendant la grossesse, les femmes enceintes pourraient être plus sensibles à l’infection à COVID-19 que la population générale. Le risque thrombogène de COVID-19 est encore exacerbé par la grossesse qui est en soi une condition hypercoagulable. Une telle association du COVID-19 avec la grossesse en termes d’augmentation du risque thromboembolique mérite une prudence supplémentaire et nécessite une approche multidisciplinaire de la prise en charge de l’anticoagulation chez ces patientes.