a trimetoprim-szulfametoxazol ritka szövődménye: a gyógyszer által kiváltott aszeptikus Meningitis

absztrakt

a gyógyszer által kiváltott aszeptikus meningitis ritka, de kihívást jelentő diagnózis, amelyet leggyakrabban nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek és antibiotikumok esetén jelentenek. A trimetoprim / szulfametoxazol egy szulfonamid, amelyet széles körben alkalmaznak a klinikai gyakorlatban különböző fertőzések kezelésére és megelőzésére. A trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor a gyógyszer által kiváltott aszeptikus meningitis túlnyomórészt bizonyos fokú immunhiányos betegeknél fordul elő, és ritkábban fordul elő immunre képes egyéneknél. A beteg gyakran a meningitis klasszikus tüneteit mutatja. A korai diagnózis fontos, mivel az antibiotikum abbahagyása gyors klinikai javuláshoz vezet. A trimetoprim/szulfametoxazol által kiváltott aszeptikus meningitist nem jelentették be az FDA / MED-WATCH programban. Itt két trimetoprim/szulfametoxazol esetről számolunk be: immunis egyén és immunhiányos egyén, mindkettő meningitis jeleit mutatta, és negatív fertőző vizsgálatot végzett. A trimetoprim / szulfametoxazol nem gyakori és titokzatos mellékhatás egy általánosan használt antibiotikummal szemben. Figyelembe kell venni a meningitis akut jeleit és tüneteit mutató betegek differenciáldiagnózisában, különösen a fertőző okok kizárása után.

1. Bevezetés

az agyhártyagyulladás a meningés gyulladásos állapota, amelyet általában vírusos vagy bakteriális fertőzés okoz. Fontos az agyhártyagyulladás etiológiájának aszeptikus és bakteriális megkülönböztetése a betegség súlyosságának, a kezelési módoknak és a prognosztikai következményeknek a különbségei miatt. Az aszeptikus meningitis olyan meningeális gyulladásra utal, amelyet nem bakteriális fertőzés okoz, amint azt negatív bakteriális cerebrospinális folyadék (CSF) tenyészet bizonyítja. A kábítószerek, vírusok és rosszindulatú daganatok az aszeptikus meningitis ismert okai. Drug induced aseptic meningitis (Diam) egy ritka és titokzatos mellékhatás bizonyos gyógyszerek, leggyakrabban NSAID-ok és antibiotikumok. A trimetoprim / szulfametoxazol (TMP-SMX) egy antibiotikum kombináció, amelyet széles körben használnak a fertőzések megelőzésére és kezelésére. A TMP-SMX kiváló szöveti behatolással rendelkezik például a csontba, a prosztatába és a központi idegrendszerbe (CNS). Ritkán, de néha halálos kimenetelű reakciók fordultak elő szulfonamidok alkalmazása esetén. Ezek a reakciók többek között az aszeptikus meningitist tartalmazzák. A TMP-SMX alkalmazása során észlelt DIAM elsősorban olyan betegeknél fordul elő, akiknél a HIV/AIDS, a szervátültetés, a kollagén érbetegség és a malignitás következtében bizonyos fokú immunhiányos állapot áll fenn. Ez logikus, mivel ezek az egyének sokkal nagyobb valószínűséggel igényelnek tmp-SMX-et profilaxis vagy kezelés, mint a fiatal immunkompetens egyéneknél, ahol a TMP-SMX DIAM-ja ritkán látható. Itt a TMP-SMX által kiváltott aszeptikus meningitis (TSIAM) két esetéről számolunk be az immunhiányos, illetve az immun Kompetens gazdaszervezetekben.

2. 1. eset

egy 26 éves nő, akinek nincs jelentős korábbi kórtörténete, 2 napig súlyos fejfájással és lázzal mutatta be a sürgősségi osztálynak (ED). A fájdalom a feje tetején volt, és a nyakába sugárzott. A vizsgálat során súlyos szorongást szenvedett a fejfájás miatt, tachycardiás volt, és 101,1 Ft-os láza volt.nyaki merevsége volt, és Kernig jele pozitív volt. A fizikális vizsgálat többi része normális volt. A laboratóriumi adatok szerint a fehérvérsejtszám (WBC) 6000/cm3, a hematokrit 38,8% és a normál vérkémia. A vizelet toxikológiai szűrése, a vizeletvizsgálat és a vizeletkultúra negatív volt. A mellkasröntgen normális volt, az elektrokardiogram sinus tachycardiát mutatott, a fej nem kontrasztos számítógépes tomográfiás vizsgálata pedig normális volt. Lumbálpunkción esett át, és empirikus intravénás (IV) vankomicinnel, ceftriaxonnal és aciklovirral kezdték el a lehetséges bakteriális meningitis miatt a történelem és a vizsga alapján. A cerebrospinális folyadék (CSF) analízise 51 mg/dL glükózt, 110 mg/dl fehérjét, fehérvérsejtszám 152/6L-t, vörösvérsejtszám 2/6 ml-t, monocytaszámot 16% – ot és poliszegmentált neutrofileket 28% – ot mutatott. A CSF gram-folt nem mutatott polimorfonukleáris sejteket (pmns), kevés mononukleáris sejtet és baktériumokat. A CSF kultúra és a Herpes Simplex vírus polimeráz láncreakciója (PCR) negatív volt. Fertőző betegség (ID) konzultációt kértek. További kihallgatás után a felvétel előtt elmondta, hogy a tmp-SMX-et UTI-hez használta. A háromnapos tmp-SMX kúra befejezése után hátfájás alakult ki, amelyet súlyos fejfájás és láz követett. Tekintettel a klinikai megjelenésére, a CSF-vizsgálatok fertőző etiológiájára vonatkozó bizonyítékok hiányára, valamint a tmp-SMX alkalmazásával való időbeli kapcsolatra, aszeptikus meningitist diagnosztizáltak. Az intravénás antibiotikumokat az ID ajánlásai szerint leállították, és a tünetei szupportív kezeléssel teljesen megszűntek. Három nap után stabil állapotban hazaengedték, és azt tanácsolták, hogy a jövőben kerülje a TMP-SMX-et.

3. 2. eset

egy 48 éves férfi, akinek 20 éves HIV-fertőzése volt, öt napig fejfájással és nyaki merevséggel mutatta be ED-nek. A beteg lázról, fotofóbiáról, diffúz myalgiákról és arthralgiákról is beszámolt. Tagadta a látásváltozásokat, az ataxiát, az afáziát, a köhögést, a hasmenést, a beteg kapcsolatokat és a közelmúltbeli utazásokat. A beteget négy héttel korábban, egy év szünet után újrakezdték egy antiretrovirális kezeléssel (etravirin 200 mg naponta kétszer, raltegravir 400 mg naponta kétszer, Ritonavir 100 mg naponta kétszer és Darunavir 600 mg naponta kétszer). Profilaktikus tmp-SMX kettős hatáserősség (800 mg/160 mg) naponta egy tab és hetente 12 000 mg azitromicin szintén megkezdésre került. A legutóbbi HIV-1 vírusterhelése 80 000 kópia / mL volt, a CD4 sejtszám pedig 58/6L volt. Bemutatáskor a beteg súlyos szorongásban volt a fejfájás és a fotofóbia miatt. A felvételi hőmérséklet 100,1 f volt, 90/perc pulzusszámmal. A fizikális vizsgálat során a páciensnek nuchalis merevsége volt, pozitív Kernig és Brudzinski jelekkel együtt. A fizikai vizsga többi része figyelemre méltó volt.

a CSF analízis a fehérvérsejtszámot 11/6L-nek, a lymphocytákat 49% – nak, a monocytákat 28% – nak és a PMNs-T 16% – nak mutatta. A glükóz 60 mg/dL, a fehérje 79 mg/dl volt, a gram-folt negatív volt. Az agy CT és MRI vizsgálata normális volt. Cryptococcus antigén a CSF-ben, Toxoplasma PCR a CSF-ben és IgM/IgG a vérben, CMV NAAT a CSF-ben és a vérben, kiterjesztett légúti vírus panel NAAT nazális tamponnal (amely Influenza A és Influenza B, Parainfluenza 1-3, RSV, humán Metapneumovírus, rhinovírus és adenovírus), JC vírus PCR a CSF-ben, és enterovírus NAAT a CSF-ben végeztek más fertőzések kizárására ebben az immunhiányos betegben, és negatív lett. Az összes többi laboratóriumi vizsgálat negatív volt, beleértve a vérkultúrákat is. A beteget empirikusan IV aciklovirral, ceftriaxonnal és vankomicinnel kezdték az ED – ben, de az ID ajánlása szerint ceftriaxonról cefepimre váltottak. Több adag intravénás hidromorfont is igényelt a fejfájása miatt. A kórházi kezelés harmadik napjára az Acyclovir, a cefepim és a vancomycin IV.adását abbahagyták. A klinikai megjelenés és a bakteriális meningitis elleni laboratóriumi eredmények alapján aszeptikus meningitist diagnosztizáltak. Mivel nem volt bizonyíték fertőző okra, a tmp-SMX-et a kórházi kezelés negyedik napján leállították, tekintettel a lehetséges DIAM-ra és a HIV-szolgáltató által a közelmúltban hozzáadott tmp-SMX-re.

a beteg másnap a fotofóbia, a fejfájás és a nyakmerevség javulásáról számolt be. A kórházi kezelés ötödik napján elbocsátották. Egy héttel a mentesítés után a beteg a tünetek teljes megszűnéséről számolt be.

4. Megbeszélés

az itt bemutatott két beteg UTI, illetve PCP profilaxis kezelésére kapott TMP-SMX-et. A TMP-SMX által kiváltott aszeptikus meningitis ritka, de fontos és gyakran kihívást jelentő diagnózis.

a TMP-SMX kombinációt az amerikai Food and Drug Administration hagyta jóvá 1973-ban. Fix gyógyszer-kombinációként hagyták jóvá, tekintettel a mikrobiális dihidrofolát-reduktáz szekvenciális blokádját előállító 2 gyógyszer szinergikus hatására. Minden gyógyszer széles körben elterjedt a szervezetben, és kimutatható a legtöbb szövetben, beleértve a CSF-et is. A tmp szérum felezési ideje 8-10 óra, az SMXÉ pedig 10 óra . A tmp-SMX-et széles körben használják a klinikai gyakorlatban, mivel alacsony költséggel és hatékonysággal kezeli az olyan gyakori fertőzéseket, mint az UTI, az utazók hasmenése és a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus bőr-és lágyrészfertőzések. Ennek az antibiotikumnak a használata a Pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP) kezelésére és megelőzésére a HIV-fertőzés növekedésével nőtt. További előnye, hogy védelmet nyújt a Toxoplasma gondii fertőzés és reaktiváció, bakteriális tüdőgyulladás, UTI-k és Nocardia, Legionella és Listeria fertőzések ellen. A TMP-SMX leggyakrabban jelentett mellékhatásai a gyomor-bélrendszeri zavarok és a bőrkiütések .

az első dokumentált DIAM esetet Widener és Littman jelentette 1978-ban egy fiatal hölgynél, aki szisztémás lupusban szenvedett ibuprofen terápiában . Kremer et al. 1983-ban DIAM esetről számoltak be egy korábban egészséges nőnél, akinél fejfájás, nyaki fájdalom, hányinger és hányás alakult ki 3 órával az első tmp-SMX adag bevétele után . A DIAM-ban leggyakrabban előforduló gyógyszercsoportok közé tartoznak az NSAID-ok, az antibiotikumok (a leggyakrabban jelentett TMP-SMX-szel), az antiepileptikumok és az immunszuppresszív/immunmoduláló szerek (1.táblázat). Smilack áttekintette a TSIAM negyvenegy jelentett esetét, és túlnyomórészt női betegeket és autoimmun betegségben szenvedő betegeket talált. Negyvenegy esetből hat volt a TMP-SMX-en PJP profilaxis céljából .

a profilaktikus tmp-SMX gyakori alkalmazása HIV-fertőzött betegeknél növeli a TSIAM valószínűségét ebben a populációban . Ezt a klinikai diagnózist fel kell venni az agyhártyagyulladás tüneteit mutató HIV-fertőzöttek diagnosztikai lehetőségeinek listájába. A Cryptococcus, coccidioidomycosis, histoplasmosis vagy más gombás fertőzés okozta Meningitis AIDS-meghatározó eseményt jelent, és jellemzően nagyon alacsony CD4-számmal fordul elő . Az itt tárgyalt beteg CD4-száma 58/6L volt, ami lehetővé tette a fent felsoroltakhoz hasonló gombás etiológiát, de az összes fertőző etiológiát kizárták a munkája során, mielőtt arra a következtetésre jutott volna, hogy TSIAM-ja van.

a tsiam-ról jól számoltak be az irodalomban, több mint 33 esetről és 41 dokumentált betegről . Ennek a betegségnek az előfordulása és patogén mechanizmusa azonban még mindig bizonytalan. Az előfordulási gyakoriság ismeretlen marad, mivel a legtöbb esetet nem jelentik, és sokuk ismeretlen marad . Nem úgy tűnik, hogy a dózis vagy az idő függ. A reakció mechanizmusa nem illeszkedik a tipikus Gell és Coombs osztályozásba, bár valószínűleg immunmediált túlérzékenységi reakciót jelent. Megfigyelték, hogy a lenyelés és a tünetek megjelenése között rövidebb időközök fordulnak elő ismételt expozíció esetén, ami alátámasztja az allergiás mechanizmust . Az IgE által közvetített válasz kevésbé valószínű az urticaria, angiooedema vagy bronchospasmus tipikus észlelésének hiányában, valamint az azonnali válasz hiánya miatt . Ezért a lehetséges mechanizmusok közé tartozik a nem-azonnali túlérzékenységi reakció, a közvetlen gyógyszer-toxicitás és az immunkomplex lerakódás . Antonen et al. javasolt IL-6, mint lehetséges közvetítő.

a DIAM tünetei általában enyhe fejfájás, alacsony fokú láz, fotofóbia és nyakmerevség, bár hemodinamikai kompromisszumról és légzési elégtelenségről számoltak be, amely intubációt és az intenzív osztályra való felvételt igényel . A leírt tünetek előfordulhatnak a na-tól a tmp-SMX-ig terjedő betegeknél, valamint a korábbi felhasználóknál. Ezek a tünetek a gyógyszer beadását követő óráktól hetekig jelentkezhetnek. A TMP-SMX által kiváltott meningitisre utaló CSF analízis neutrofil pleocytosist és enyhén emelkedett fehérjetartalmat, valamint normál glükózt és negatív gram-foltot tartalmaz. Az agy képalkotása a legtöbb esetben normális . A betegek általában az antibiotikum abbahagyását követő 2-3 napon belül javulnak, ami a gyógyszer 5-7 felezési idejének felel meg, ekkor a gyógyszer 95-99%-a megszűnt. A kezelés a gyógyszer visszavonását és a támogató kezelést jelenti. Mivel azonban a tünetek és a laboratóriumi eredmények nem különböztethetők meg a részben kezelt bakteriális agyhártyagyulladástól, a meningitis tüneteit mutató betegek többségét más osztályú intravénás antibiotikumokkal és vírusellenes szerekkel kezelik, amíg a bakteriális és vírusos vizsgálati eredményeket várják. A tünetek teljes feloldása visszaesés nélkül az antibiotikumok leállítása után kizárja a részben kezelt meningitist .

a gyógyszer által kiváltott aszeptikus meningitis tehát a kizárás diagnózisa, amelyet a fertőző okok kizárása után állítottak fel. A diagnózis kulcsa a gyógyszer alkalmazása és a meningealis tünetek későbbi megjelenése, a negatív CSF kultúra és a tünetek megszűnése a gyógyszer megvonása után. Fontos megjegyezni, hogy a tünetek a gyógyszer első expozíciója után napokig tarthatnak. Valójában néhány beteg kezdetben komplikációk nélkül tolerálja a jogsértő gyógyszert. A gyógyszer ismételt expozíciója azonban mindig a tünetek gyorsabb megjelenését mutatja, általában néhány órán belül. Így szükség esetén végleges diagnózist lehet felállítani a gyógyszer ismételt alkalmazásával ellenőrzött körülmények között .

a TMP-SMX okozta meningitis felismerése és diagnosztizálása fontos, mivel a gyógyszer megvonásával kezelhető, és így megelőzhető a kiújulás. Az eredmény általában jó, általában hosszú távú következmények nélkül. A gyógyulás legtöbbször 3-11 napon belül befejeződik, még a legsúlyosabb tünetek esetén is .

5. Következtetés

a DIAM gyanújának magas indexe kell, hogy legyen minden olyan betegnél, akinél meningitis tünetei és negatív CSF tenyészet jelentkeznek. Gondos gyógyszerelőzményt kell készíteni, beleértve a kábítószer-használat és a tünetek megjelenése közötti időbeli összefüggést. A neutrofil pleocytosis és a negatív tenyészetek elengedhetetlenek a diagnózishoz. A tünetek általában gyorsan megszűnnek, miután a jogsértő szert eltávolították. További kutatásokra van szükség a TSIAM mechanizmusának azonosításához, valamint a reakció kockázatát növelő tényezők azonosításához.

versengő érdekek

a szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.