az alacsony pulzusnyomás függetlenül kapcsolódik az emelkedett natriuretikus peptidekhez és a megnövekedett mortalitáshoz az előrehaladott krónikus szívelégtelenségben

absztrakt

célok az emelkedett pulzusnyomás (PP) következetesen előre jelezte a megnövekedett kardiovaszkuláris morbiditást és mortalitást a kardiovaszkuláris kockázatú betegeknél és az enyhe krónikus szívelégtelenségben (CHF). Ezzel szemben a csökkent PP az akut dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegek megnövekedett mortalitásával függ össze. A PP prediktív értéke azonban előrehaladott CHF-ben szenvedő betegeknél nem ismert.

módszerek és eredmények a PP mortalitásra gyakorolt hatását elemezték, a kockázat egyéb módosítóihoz igazítva, 1901, New York Heart Association III.vagy IV. stádiumú CHF-ben szenvedő beteg (átlagéletkor 65 és átlagos ejekciós frakció 0,26) adatainak Cox proporcionális veszélyek regressziós elemzésével. A natriuretikus peptideket egy alcsoportban mértük. A többváltozós Cox-regressziós analízis kimutatta , hogy az alacsonyabb PP a mortalitás növekedésével járt, függetlenül az átlagos artériás nyomástól (Map) és más jól ismert prognosztikai markerektől. Azoknál a betegeknél, akiknél a PP a 45 Hgmm medián érték alatt volt, a PP erősebb előrejelzője volt a mortalitásnak, mint a MAP (HR PP esetén 0,80 / 10 Hgmm; 0,64–0,99). Azoknál a betegeknél, akiknél a PP meghaladja a 45 Hgmm medián értéket, a MAP erősebb előrejelzője volt a mortalitásnak, mint a PP (HR a MAP esetében 0,83 / 10 Hgmm növekedés; 0,72–0,95). Ezenkívül az alacsonyabb PP függetlenül összefüggött a megnövekedett pitvari natriuretikus peptiddel (ANP) és a B-típusú natriuretikus peptiddel (BNP).

következtetés előrehaladott CHF-ben szenvedő betegeknél az alacsony PP a mortalitás független előrejelzője. Ezenkívül az alacsony PP az ANP és a BNP szintjének emelkedésével volt összefüggésben.

Bevezetés

az emelkedett impulzusnyomás (PP) következetesen megjósolja a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatot a különböző populációkban. Normál és hipertóniás populációkban a megnövekedett PP a szívkoszorúér-betegség, a krónikus szívelégtelenség (CHF) és a kardiovaszkuláris mortalitás kockázati tényezője.1-7 perkután vagy műtéti revaszkularizáción átesett betegeknél a magas PP előrejelzi a teljes mortalitást.8 Hasonlóképpen, a bal kamrai szisztolés diszfunkcióban (lvsd) szenvedő betegeknél a myocardialis infarctus után a megnövekedett PP A teljes és a kardiovaszkuláris mortalitást és a reinfarktust jelzi.9 ezeknél a betegeknél a magas PP-t az aorta csökkent rugalmassága okozza, valószínűleg az előrehaladott ateroszklerózis miatt, ezért káros kimenetelhez kapcsolódik.

a PP prognosztikai értéke CHF-ben szenvedő betegeknél kevésbé egyértelmű. Az első vizsgálatban, amely a PP és az eredmény közötti kapcsolatot vizsgálta, az SOLVD kutatói azt találták, hogy a magas PP előre jelezte a kedvezőtlen eredményt.10 az SOLVD-vizsgálatokban részt vevő betegek jelentős hányadának azonban nem volt CHF-je, hanem tünetmentes LVSD-je. A betegek körülbelül egyharmadának volt New York Heart Association (NYHA) II.vagy III. Ezzel szemben az akut dekompenzált szívelégtelenségben kórházba került betegeknél az alacsony PP a halálozás független előrejelzőjének tűnt.11 ezeknél a betegeknél az alacsony PP valószínűleg a csökkent szívműködést tükrözi, ezért összefügg a megnövekedett mortalitással. A jelenlegi tanulmány célja A PP prediktív értékének vizsgálata a stabil, de előrehaladott CHF-ben szenvedő betegek mortalitására (NYHA III vagy IV osztály).

módszerek

betegek

a jelen vizsgálatban részt vevő összes beteg részt vett az Ibopamine on Mortality and efficiency (PRIME)-II prospektív randomizált vizsgálatban.12 a vérnyomást a randomizációs látogatáson mértük, a résztvevő központok szokásos gyakorlata szerint.

a felvételi és kizárási kritériumok részleteit korábban közzétették.12 röviden, 1906 előrehaladott pangásos szívelégtelenség (NYHA III–IV osztály) volt randomizált ibopaminra, orális dopamin agonistára vagy placebóra. A vizsgálat elsődleges végpontja az összmortalitás volt. A betegek 18-80 évesek voltak, és már kaptak optikai orvosi kezelést argiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlókkal (ha tolerálták), diuretikumokkal, valamint digoxinnal és értágítókkal. A bal kamrai diszfunkció bizonyítékát a következő technikák közül egy vagy többel kellett bizonyítani: (i) bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <35% (rádiónukliddal vagy kontrasztventrikulográfiával vagy echokardiográfiával mérve), (ii) bal kamrai belső végdiasztolés átmérő >60 mm vagy frakcionált rövidülés <20% echokardiográfián, vagy (iii) kardiotorakális (CT) Arány mellkasröntgenen >0,50. Minden beteg írásbeli tájékozott beleegyezést adott a vizsgálatba való felvétel előtt.

plazma neurohormonok mérése

a PRIME-II vizsgálatban 427 beteget vontak be Hollandiába. Ebből a 427 betegből 372 beteg vállalta, hogy részt vesz egy előre meghatározott neurohormonális alvizsgálatban. Vért gyűjtöttünk egy intravénás kanülből, miután a betegek fekvő helyzetben pihentek >30 percig. A mintákat hűtött, 10 mL-es, EDTA-t (19 mg) és aprotinint (1000 kne) tartalmazó csövekbe öntöttük. A csöveket 30 percen belül centrifugáltuk (4 db C, 10 perc, 2000 g), majd a plazmát elválasztottuk és polietilén csövekben tároltuk -70 db C hőmérsékleten. A mintákat szárazjégen szállították a Dijkzigt Egyetemi Kórház Központi laboratóriumába, Rotterdam, Hollandia, ahol minden mérést elvégeztek. Az ANP mérését (normál érték: 15-35 pmol/L) a seppak extrakció után végezték el, a kereskedelemben kapható radioimmunoassay készletekkel A Nichols Intézet, Wijchen, Hollandia.13 a plazma nt-ANP-t (normál érték 150-500 pmol/L) radioimmunoassay kit segítségével mértük (Biotop, Oulu, Finnország). Az NT-proBNP-t radioimmunoassay kit segítségével mértük reagensekkel, beleértve az antitesteket, a standardokat és a rádiójelet. A vizsgálat során 50 db 60-1000 pmol / l-es standard tartományú, nem kivont plazmát használunk. minden olyan mintát, amelynek eredménye >900 pmol/L, megfelelő fiziológiás sóval történő hígításban újra elemeztünk. 12 egymást követő vizsgálatban a variabilitás 14, 11, 4 és 4% volt 131, 199, 293 és 901 pmol/L koncentráció mellett. A BNP-t egy kereskedelemben kapható immunoradiometrikus vizsgálattal határoztuk meg (Shionoria, Osaka, Japán).

statisztika

a 45 Hgmm medián PP alatti és feletti betegek kiindulási jellemzőinek összehasonlítására, Student t-teszt (PROC TTEST, SAS Institute Inc., Chicago, IL, USA), χ2, vagy a Fisher-féle egzakt (PROC FREQ, SAS Institute Inc.) tesztet használtak. Az 1. ábrán bemutatott túlélési görbék közötti különbségeket egyváltozós logrank túlélési elemzéssel számítottuk ki (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). Ezen kívül egy többváltozós Cox arányos veszélyek modell (PROC PHREG, SAS Institute Inc.), beleértve a CHF-ben szenvedő betegek mortalitásának jól ismert prognosztikai markereit.14 A PP mellett a következő változókat vettük figyelembe: átlagos artériás vérnyomás (1/3 ^ szisztolés vérnyomás+2/3 ~ diasztolés vérnyomás), életkor, LVEF, funkcionális New York Heart Association (NYHA) osztály, pulzusszám, testtömeg, cukorbetegség, becsült glomeruláris filtrációs sebesség (Cockcroft-GaultGFRc=/(72 Ft szérum kreatinin mg/dL-ben)), ibopamin, ACE-gátlók vagy béta-blokkolók alkalmazása.

a linearitás feltételezését frakcionált polinomokkal teszteltük (a Sasa szoftver 11.5-ös és a STATA 8-as verziója.2, Stata Corp. 2004). A linearitás minden változóban megtalálható. A lehetséges kölcsönhatásokat a PP, a szisztolés vérnyomás, a diasztolés vérnyomás, az életkor és a pulzusszám között vizsgálták. A többszörös hipotézisvizsgálatra nem végeztek korrekciót, mivel ez a kis minta és a végpont mérete miatt feltáró vizsgálat volt, amely a későbbi, megfelelően hajtott vizsgálatokban megerősítést igénylő paramétereket keresett. Az aorta valószínűleg megnövekedett merevségével vagy anélkül szenvedő betegek megkülönböztetésére egy alcsoport analízist végeztek olyan betegeknél, akiknek a PP értéke a 45 Hgmm-es medián PP felett és alatt volt.

külön elemzést végeztek az ANP és a BNP szintjét előrejelző tényezők meghatározására. Az 1. táblázatban bemutatott összes változót változhatatlanul teszteltük egy lineáris regressziós modellben (PROC REG, SAS Institute Inc.). Azok a változók, amelyek P-értéke <0,1 az egyváltozós elemzésben egy mutivariábilis lineáris regressziós modellbe kerültek (PROC REG, SAS Institute Inc.). Minden teszt kétoldalú volt. Az adatokat átlagértékként mutatjuk be az átlag standard hibái. A <0, 05 P-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintették.

eredmények

az eredeti vizsgálatba összesen 1906 beteget vontak be. Öt betegnél hiányzott a szisztolés és/vagy diasztolés vérnyomás mérése. A jelen elemzést a fennmaradó 1901 betegen végezték. Az átlagos követési idő 11,2 hónap volt (tartomány: 0-36). A Kaplan-Meier túlélési analízis kimutatta, hogy az 1 éves teljes mortalitás 22,5% volt. A betegpopuláció kiindulási jellemzőit az 1.táblázat mutatja be. Jelentős különbségek voltak az alacsonyabb és magasabb PP-vel rendelkező betegek között (1.táblázat). Azoknál a betegeknél, akiknek a PP értéke a 45 Hgmm medián érték alatt volt, szignifikánsan alacsonyabb volt a szisztolés és diasztolés vérnyomás, fiatalabbak voltak, gyakrabban férfiak, alacsonyabb volt az LVEF, magasabb volt a pulzusszám, kevésbé voltak tüneti jellegűek, kevésbé voltak cukorbetegek, és jobb vesefunkciójuk volt.

egyváltozós analízis

többváltozós analízis

a mortalitás többváltozós (független) előrejelzőit a 2.táblázat mutatja be. Mind az alsó PP, mind az alsó MAP (HR 0,87 / 10 Hgmm; 0,79–0,96) függetlenül kapcsolódtak a megnövekedett mortalitáshoz. Egyéb jelentős prognosztikai markerek voltak az LVEF, a pulzusszám, a NYHA osztály, a glomeruláris filtrációs ráta, a cukorbetegség, az ibopamin alkalmazása, valamint az ACE-gátlók vagy betablockerek nem alkalmazása (2.táblázat).

a 3.táblázat azt mutatja, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a PP a 45 Hgmm medián érték alatt volt, a PP erősebb volt a mortalitással kapcsolatban, mint a MAP. Ezzel szemben azoknál a betegeknél, akiknek a PP értéke egyenlő vagy meghaladja a 45 Hgmm medián értéket, a MAP erősebb volt a mortalitással kapcsolatban, mint a PP (4.táblázat).

natriuretikus peptidek

a Hollandiába bevont 427 beteg közül 372 beteg beleegyezett abba, hogy részt vesz egy előre meghatározott neurohormonális alvizsgálatban. Mind az N-ANP, mind a BNP, mind az NT-BNP szignifikánsan emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a PP<45 Hgmm (2.ábra). Ez az összefüggés statisztikailag szignifikáns maradt a szisztolés és diasztolés vérnyomás, a glomeruláris filtrációs ráta és az 1. táblázatban leírt egyéb lehetséges zavaró tényezők korrekciója után, az ANP kivételével. A többváltozós regressziós analízis kimutatta, hogy a glomeruláris filtrációs rátával és az LVEF-fel együtt a PP (folytonos skálán) volt a legerősebb prediktor mind a BNP (P=0,0009), mind az NT-BNP (P=0,005), mind az N-ANP (P=0,005) esetében.

Vita

ez az első tanulmány a PP prognosztikai értékéről előrehaladott CHF-ben szenvedő betegeknél. Az alacsony PP függetlenül társul a megnövekedett halálozással ebben a populációban. Azoknál a betegeknél, akiknél a PP a 45 Hgmm medián érték alatt van, az alacsony PP által okozott túlzott kockázat nagysága még meghaladja az átlagos artériás vérnyomást, ami a rossz prognózis jól elismert mutatója.15-17 különösen azoknál a betegeknél, akiknél a PP <45 Hgmm, az átlagos artériás vérnyomás jobb előrejelzője volt a mortalitásnak, mint a PP. Ezenkívül az emelkedett natriuretikus peptidek szignifikánsan és függetlenül kapcsolódtak az alacsonyabb PP-hez.

a PP prediktív értékének egyetlen korábbi vizsgálata, amely magában foglalta a CHF-ben szenvedő betegeket, a solvd vizsgálat retrospektív elemzése volt.10 a jelenlegi vizsgálattal ellentétben a magas PP rosszabb klinikai eredményt jósolt. A solvd vizsgálat és a jelenlegi elemzés közötti legfontosabb különbség a vizsgált betegek NYHA osztálya. Az solvd analízisben mind a prevenciós, mind a kezelési vizsgálatok betegei részt vettek. A prevenciós vizsgálatban résztvevők tünetmentes LVSD-vel rendelkeztek (n=4228), míg a kezelési vizsgálatban résztvevők (n=2569) túlnyomórészt NYHA II-es osztályúak voltak, a NYHA III-as osztály kisebbségével, CHF. Ez egy tünetmentes LVSD és enyhe pangásos szívelégtelenség vizsgálata volt, amely szignifikánsan különbözik az előrehaladott pangásos pangásos szívelégtelenségben szenvedőktől a PRIME II-ben. a SOLVD-elemzés nem mutatta be az alcsoport analízisének részletes lebontását a tünetmentes LVSD és a tünetekkel járó lvsd populációk között, de azt állította, hogy mindkét csoportban hasonló eredmények voltak.10 az enyhe CHF-ben szenvedő betegekkel ellentétben a közelmúltban kimutatták, hogy az alacsonyabb PP összefüggésbe hozható az akut dekompenzált szívelégtelenség megnövekedett mortalitásával.11 beteg a legalacsonyabb tertilis (PP<43 Hgmm) volt 2.5-ször nőtt a halálozási kockázat, összehasonlítva a legmagasabb tertilis betegekkel (>59 Hgmm).

számos magyarázat létezik a PP prediktív értékének látszólagos eltérésére a különböző populációkban. A PP – t elsősorban a stroke volumene és az artériás megfelelés határozza meg. Amikor a szisztolés bal kamrai funkció és a stroke volumene normális, úgy gondolják, hogy az emelkedett PP elsősorban az aorta csökkent rugalmasságát tükrözi. Úgy gondolják, hogy a pulzáló terhelés ebből eredő növekedése káros hatással van a szívműködésre, és növeli a klinikai események kockázatát. Ezenkívül az artériás megfelelés az ateroszklerózishoz kapcsolódik, és a normális szívműködésű betegek magasabb PP-je valószínűleg súlyosabb ateroszklerózist tükröz. Úgy gondolják, hogy ez a forgatókönyv különösen a magas vérnyomásra és a stabil szívkoszorúér-betegségre vonatkozik.1-7

myocardialis infarctus utáni LVSD-ben, tünetmentes lvsd-ben és enyhe pangásos szívelégtelenség esetén a PP-t mind a bal kamrai diszfunkció (csökkent stroke volumen és alacsonyabb PP), mind az aorta csökkent rugalmassága (magasabb PP) okozza. Mivel a magasabb PP összefüggésbe hozható a kardiovaszkuláris eseményekkel ezeknél a betegeknél is, úgy tűnik, hogy a csökkent aorta rugalmasságának hatása fontosabb, mint a csökkent stroke térfogatának hatása.8-10

jelen tanulmányban elemeztük a PP hatását a halálozásra előrehaladott CHF-ben szenvedő betegeknél. Nyilvánvaló, hogy a csökkent stroke térfogat hatása, amelyet az alacsonyabb PP tükröz, fontosabbá válik, mint az aorta csökkent rugalmassága. Ezt tovább támasztja alá az a megállapítás, hogy a PP hatásai kifejezettebbek voltak alacsonyabb PP-vel rendelkező betegeknél, valószínűleg a csökkent aorta rugalmasság nélküli betegek csoportját tükrözi.

1989-ben Stevenson és Perloff18 kimutatta, hogy az arányos PP (szisztolés-diasztolés vérnyomás/szisztolés vérnyomás) jól korrelált a szívindexszel (r2=0,82). Azoknál a betegeknél, akiknél az arányos PP <25% volt, a <2, 2 L/perc/m2 kardiális index érzékenysége és specifikussága sorrendben 91%, illetve 83% volt. Ezeket az eredményeket Shah et al.19 PP volt az egyetlen többváltozós előrejelzője a pulmonalis kapilláris éknyomásnak (PCWP) >18 Hgmm (‘nedves betegek’) és a szívindexnek (‘hideg betegek’), amely 2,2 l/perc/m2 (‘hideg betegek’) volt. Egy újabb tanulmány szerint Nohria et al., 20 eseménymentes túlélés szignifikánsan alacsonyabb volt a ‘nedves és hideg’ betegeknél, mint a ‘száraz és meleg’ betegeknél. Ezek az adatok összhangban vannak a jelen vizsgálattal, ahol a megnövekedett natriuretikus peptidek jól illeszkednek a nedves és hideg profilhoz.

a vizsgálat korlátai

fontos megjegyezni, hogy ez az elemzés feltáró jellegű, és nem volt előre meghatározva a PRIME II protokollban. Különösen a magasabb és alacsonyabb PP-vel rendelkező betegek elkülönítése volt post hoc elemzés. Az összegyűjtött adatok klinikai vizsgálati környezetben vannak, és elismerjük, hogy az eredmények megfelelő populációk prospektív epidemiológiai vizsgálataiban történő hitelesítést igényelnek. A vérnyomásmérést nem egységes módon végezték. Ez kritikának tekinthető, de tükrözi a valós gyakorlatot. A PRIME II vizsgálatot az 1990-es évek végén hajtották végre, mielőtt a betablockerek standard CHF-kezelésnek számítottak volna, így a betablockerek hatása a PP prediktív értékére a fejlett CHF mortalitására nem ismert.

következtetések

a PP könnyen elérhető, klinikai vagy ágy melletti prognosztikai mutatót nyújt fejlett CHF-ben. Az alacsony PP önállóan megjósolja a megnövekedett halálozást. Ezenkívül az alacsony PP függetlenül kapcsolódik a megnövekedett natriuretikus peptidekhez.