A krónikus lymphocytás leukémia (CLL) a klonális és antigénben tapasztalt érett B limfociták terjeszkedéséből származik, amelyek felhalmozódása a sejthalál és a proliferáció közötti dinamikus egyensúlyhiányból származik. Az előbbit károsítja a BCL2 anti-apoptotikus fehérje CLL sejtek általi túlzott expressziója, az utóbbit elsősorban a B-sejt receptor (BCR) vezérli, amely a betegség patogén és evolúciós mechanizmusainak tisztázására szolgáló kulcsmolekula.
A krónikus lymphocytás leukémia rendkívül heterogén betegség mind a biológiai táj, mind a klinikai lefolyás szempontjából, beleértve a diagnózistól az első kezelést igénylő progresszióig terjedő intervallumot (time-to-first-treatment, TTFT), a terápiára adott válasz mértékét és időtartamát, a teljes túlélést (OS), valamint az agresszív lymphomává (Richter-szindróma) való átalakulás kockázatát. A CLL-ben szenvedő betegek prognózisa pontosan meghatározható olyan klinikai és biológiai paraméterek kombinálásával, mint a BCR jellemzők, a citogenetikai elváltozások, az immunofenotípusos markerek és a génmutációk. Egyes biomarkerek szintén hasznos előrejelzői a terápiára adott válasznak.
a BCR immunglobulin nehéz láncváltozó régióját (IGHV) kódoló gének mutációi az egyik legerősebb prognosztikai biomarkereket képviselik, sőt, az elsők között azonosították. Az IGHV mutációk soha nem változnak az idő múlásával, így a betegség ujjlenyomatát képviselik. 1999-ben arról számoltak be, hogy mutált IGHV génekkel (M-CLL) rendelkező CLL betegek (pl. < 98% az IGHV azonosságnak a csíravonal megfelelőjéhez viszonyított határideje) hosszabb TTFT-t és hosszabb túlélést mutat, mint a nem mutált IGHV génekkel (u-CLL) rendelkező CLL (68%).1,2 az ezt követő azonosítás a sztereotipizált BCR-ek CLL-jének körülbelül 30% – ában még érdekesebb volt.3,4 sztereotipizált BCR-ek (nevezetesen azok, amelyek közel azonos hosszúságú HCDR3 régiót tartalmaznak, közös aminosavak kulcspozíciókban és az IGHV és a könnyű lánc gének nem sztochasztikus párosítása) azonosítják a meghatározott “alcsoportokat”. Az U-CLL-ben (40%) gyakrabban, mint az M-CLL-ben (10%) a kaukázusiaknál a CLL alcsoportok megkülönböztető klinikai mikrobiológiai asszociációkat mutatnak: a 4.alcsoport, főleg az M-CLL, a diagnóziskor fiatal életkorhoz és indolens betegséghez kapcsolódik; az 1. alcsoport, az U-CLL, nagyon agresszív klinikai lefolyáshoz; a 8. alcsoport, az U-CLL, a Richter-szindróma kialakulásának nagyobb kockázatához; a 2. alcsoport rossz prognózishoz, függetlenül az IGHV mutációk százalékos arányától.5 bár az IGHV génhasználat és a BCR alcsoportok gyakorisága populációonként eltérő lehet, a CLL eltérő előfordulási gyakoriságával (azaz kaukázusi vs. Kínai), érdekes, hogy ezek a klinikai mikrobiológiai asszociációk minden etnikai csoportra igazak.6
2015-ben az IGHV státusz értéke a kemoimmunoterápia utáni eredmény előrejelzésében is megjelent, mivel az M-CLL-es betegek szignifikánsan hosszabb progressziómentes túléléssel (PFS) rendelkeznek, különösen akkor, ha nincsenek rossz kockázatú fluoreszcencia in situ hibridizációs (FISH) elváltozások.7 ezzel szemben nyilvánvalóvá vált, hogy az IGHV státusz nem befolyásolja a Btk inhibitor ibrutinib hatékonyságát.8,9 ezért azt javasolták, hogy mind az IGHV státuszt, mind a TP53 deléciókat/mutációkat meg kell vizsgálni a betegség progressziójának időpontjában annak érdekében, hogy a kemoimmunoterápia és az új szerek közötti első vonalbeli terápiás választás irányuljon.10 tekintettel a klinikai következményekre, a CLL-re vonatkozó európai kutatási kezdeményezés (ERIC) csoportja nemzetközi harmonizációs folyamatot hajtott végre a laboratóriumok között a CLL-ben található IGHV és TP53 gének elemzésére és jelentésére, és ez vezetett a közelmúltban frissített ajánlásokhoz.11,12
bár a CLL-ben működő patogén mechanizmusok messze nem teljesen tisztázottak, a BCR onkogén funkcióját közvetetten bizonyítja a kináz inhibitorok magas anti-leukémiás hatékonysága, amelyek blokkolják a BCR jelátvitelt (azaz ibrutinib, idelalisib, acalabrutinib, duvelisib). Egyrészt a CLL-ben, más limfoproliferatív betegségektől eltérően, a BCR képes sejt-autonóm jelátvitelt generálni, amelyet a közeli BCR (BCR-BCR) HCDR3 közötti kölcsönhatások vezérelnek a sejt felszínén.13 másrészt a BCR jelzés minősége heterogén: Az U-CLL in vitro jobban reagál az IgM ligációra a génexpressziós profil modulációja, a sejtciklus előrehaladása és a proliferáció növekedése szempontjából az M-CLL-hez képest.14 ami az általánosan elfogadott modellt illeti, az U-CLL gyenge autonóm BCR-BCR jelátvitelt, alacsony affinitást mutat az autoantigénekhez, fokozott BCR válaszkészséget és agresszív klinikai lefolyást mutat, míg az M-CLL betegek erős autonóm BCR-BCR jelátvitelt mutatnak, amely anergikus állapothoz, alacsonyabb proliferatív válaszhoz vezet a BCR inger után, és általános indolens lefolyást mutat.15,16 ez a modell egyezteti a közös patogén mechanizmust a CLL biológiai és klinikai heterogenitásával. Ezenkívül a BCR sztereotipizálás valószínűleg támogatja az antigénnyomás szerepét a leukémiás klón kiválasztásában.3-5 a különböző tényezők közül, amelyek hozzájárulnak a BCR reakcióképességének modulálásához, a mikrokörnyezet minden bizonnyal releváns szerepet játszik, mivel a CLL sejtek a nyirokcsomóban a BCR jelátvitelben és az NfKB aktiválásában részt vevő gének upregulációját mutatják, eltérve az ugyanazon egyén keringő CLL sejtjeitől.17
bár a CLL genetika heterogenitását kiváltó mechanizmusok jelenleg ismeretlenek, mivel a leukémia kinetikája és a genetikai komplexitás általában szorosan összefügg, úgy tűnik, hogy a BCR szerepet játszhat a genetikai stabilitás fenntartásában vagy a CLL genetikai instabilitásának megszerzésében. Valóban, az U-CLL és az M-CLL a különböző genetikai elváltozások, valamint a BCR részhalmazok változó arányát mutatják; az U-CLL kedvezőtlen prognosztikai jelentőségű biomarkerekkel gazdagodik, bár nem kizárólag.
A Haematologica jelen számában, az ERIC-csoport nevében, a 2366 CLL-esetből álló nagy kohorszból, Baliakas et al.18 az 1900 a stádiumú CLL-ekre összpontosított, amelyeket a két fő CLL immunogenetikai alcsoportra osztottak: U-CLL és M-CLL. Mindegyiket külön-külön figyelembe véve elemezték a különböző prognosztikai markerek relatív súlyát a TTFT meghatározásakor.18 ezek a prognosztikai markerek a következők voltak: életkor, nem, CD38, FISH léziók, TP53, SF3B1, NOTCH1, BIRC3, MYD88 génmutációk, valamint a BCR főbb részhalmazai #1, #2 és #4.
ez az IGHV-alapú prognosztikai megközelítés azt sugallja, hogy az a stádiumú M-CLL-ben a 12. triszómiás és a 2. sztereotipizált részhalmaz a diagnózis után öt és tíz évvel rövid TTFT-t mutat, hasonlóan a TP53 rendellenességekhez; az a stádiumú U-CLL-ben a del(11q) és/vagy SF3B1 mutációkkal rendelkező esetekben a ttft olyan rövid, mint a TP53 rendellenességek esetén. Ezek a jelölők szinte teljesen kizárják egymást. A modell érvényességét egy 649 Binet a CLL-ből álló külső validációs kohorsz is megerősíti. Érdekes módon, férfi szex az U-CLL-en belül a betegség lefolyásának meghatározójaként jelenik meg, visszatérő megfigyelés, amellyel még soha nem foglalkoztak igazán.19
összességében, figyelembe véve a betegeket minden szakaszban, az IGHV M-CLL-en belül, amely a legalacsonyabb kockázati kategória (a stádium/nem TP53 rendellenességek/+12/2.részhalmaz), amely az összes M-CLL 73% – át képviseli, öt, illetve tíz év alatt 12%, illetve 25% TTFT-t mutat; ez azt jelenti, hogy a diagnózistól számított tíz év után csak 1 beteg 4-ből igényelt kezelést. A közepes kockázatú kategória (a stádium/TP53 rendellenességek / +12 / 2. részhalmaz), amely az összes M-CLL 14% – át képviseli, 40% – os és 55% – os TTFT-t mutat öt és tíz év elteltével, ami azt jelenti, hogy a 2 beteg közül 1 a diagnózistól számított tíz év után is kezeletlen marad.
másrészt az IGHV U-CLL-en belül a nagyon alacsony kockázatú kategória (a stádium/női/nem SF3B1 mutáció/del11q), amely az összes U-CLL 13%-át képviseli, öt, illetve tíz év alatt 45%, illetve 65% TTFT-t mutat, sokkal rövidebb (medián TTFT 6,1 év), mint az alacsony kockázatú M-CLL betegek (a medián TTFT nem érte el). Az U-CLL alacsony kockázatú (a stádium/férfi/nem SF3B1 mutáció/del11q) és közepes kockázatú (a stádium/SF3B1 mutáció/del11q) betegek, akik az összes U-CLL 19%-át, illetve 24%-át képviselik, a ttft medián értéke 3,6, illetve 2,1 év.
bár a vizsgálat retrospektív jellege és az alkalmazott kezelések heterogenitása megakadályozza a szerzőket az OS értékelésében ebben a sorozatban, ezek az adatok fontos különbségeket azonosítanak a két fő CLL immunogenetikai alcsoport között, és segíthetnek egy új CLL beteg kockázati rétegződésének felépítésében, ahol a BCR fontos szerepet játszik a prognosztikai modell magjában. Például a 12. triszómia, amely a CLL egészében elemzett köztes prognózisához kapcsolódik, most jobb definícióval rendelkezik, káros prognosztikai hatással van a TTFT-re az M-CLL-en belül, de nem az U-CLL-en belül. Ezenkívül meg kell határozni és jelenteni kell a 2.részhalmazt, mivel az M-CLL-en belül független hatást gyakorol a TTFT-re.
az eddig javasolt CLL prognosztikai algoritmusok mindig tartalmazzák az IGHV státuszt. Hat különböző pontozási rendszerben (CLL-IPI, MDACC 2007, MDACC 2011, GCLLSG, Barcelona-Brno, O-CLL1) azonban az eredmény előrejelzése a korai szakasz CLL 22% – tól 35% – ig terjedő arányban sikertelen.20 különösen az alacsony kockázatú CLL-en belül még mindig jelentős a “korai” progresszióban szenvedő betegek aránya. Az U-CLL és M-CLL IGHV kategóriákba épített prognosztikai algoritmus leküzdheti ezt a korlátot. Ennek klinikai következményei vannak a betegek tanácsadására, nyomon követésére tervezés, valamint potenciális beiratkozás az a stádiumú CLL korai kezelési megközelítéseit feltáró vizsgálatokba.
nyilvánvaló, hogy az új gyógyszerek korszakában az OS előrejelzésében eddig javasolt összes algoritmus értékét újra kell értékelni, mivel a BCR/BCL2 inhibitorok képesek legyőzni az IGHV mutációs státusának prognosztikai hatását. Jelenleg a TP53 deléciók/mutációk mellett ajánlatos az ighv génszekvenálást minden olyan CLL-ben szenvedő betegnél figyelembe venni, aki első vonalbeli kezelést igényel, mint iránymutatást a hagyományos és az innovatív megközelítések közötti választáshoz. Ebben a tekintetben az IGHV és a TP53 harmonizációs projektre és a tanúsítási rendszerre vonatkozó ERIC-kezdeményezés, valamint az IGHV/TP53 elemzést végző laboratóriumok akkreditációjára vonatkozó külső minőségellenőrzések nagyon időszerű erőfeszítést jelentenek.