Molti trattamenti per occhio secco non sono riusciti a superare semplicemente essere palliativo. Tuttavia, una nuova generazione di agenti più duraturi e più efficaci sta emergendo per aiutare. Due di questi nuovi trattamenti, Restasis (Allergan) e Systane (Alcon) faranno il loro debutto questa primavera. Ecco uno sguardo a loro.
Restasis arriva
L’occhio secco è comune, specialmente tra gli anziani, dove è stato stimato che colpisca 4,3 milioni di americani di età pari o superiore a 65 anni.1 Tuttavia, tutti hanno sperimentato i suoi sintomi.
In precedenza, la strategia di trattamento predominante per l’occhio secco si concentrava sulla sostituzione delle lacrime ed era radicata nelle nozioni semplicistiche delle cause dell’occhio secco. Negli ultimi decenni, i ricercatori hanno studiato i meccanismi dell’occhio secco. Come risultato di questa ricerca, hanno cercato rimedi alla malattia sulla base di nuove conoscenze dei suoi meccanismi.
Questa ricerca ha dato i suoi frutti quando Allergan ha ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per Restasis (cyclosporine ophthalmic emulsion, 0.05%) nel dicembre del 2002. Questa emulsione della ciclosporina A (CsA) è il primo trattamento in che cosa potrebbe essere un arsenale espandentesi delle terapie dell’secco-occhio di prescrizione. E ‘ indicato per aumentare la produzione lacrimale in pazienti la cui produzione si presume essere soppressa a causa di infiammazione oculare associata a cheratocongiuntivite sicca.2 Nei suoi studi, i ricercatori non hanno trovato la produzione di lacrime in pazienti che assumevano farmaci antinfiammatori topici o che avevano spine puntiformi.2
Restasis è sterile e privo di conservanti.2 Il regime di dosaggio è b.i.d. e può essere usato in concomitanza con lacrime artificiali.2 I suoi principi attivi includono ciclosporina 0,05%. I suoi ingredienti inattivi sono glicerina, olio di ricino, polisorbato 80, carbomer 1342, acqua purificata e idrossido di sodio.2 L’evento avverso più frequentemente riportato con Restasis è bruciore oculare (17 per cento).2
L’indicazione per Restasis si basa su quattro studi multicentrici su 1.200 pazienti con cheratocongiuntivite sicca da moderata a grave. Restasis ha mostrato aumenti statisticamente significativi rispetto al veicolo nella bagnatura delle strisce di Schirmer di 10 mm.2 Questo aumento è stato visto a sei mesi in una popolazione che presumibilmente soffriva di produzione di lacrime soppressa a causa di infiammazione.2 Gli aumenti nella bagnatura delle strisce di Schirmer sono stati osservati nel 15% dei pazienti trattati con Restasis rispetto al solo 5% dei soggetti trattati con veicoli.2
Restasis è stato sviluppato per affrontare la cascata infiammatoria dell’occhio secco. Il funzionamento esatto di questa infiammazione è ancora in fase di esame, ma i ricercatori ritengono che implichi l’attivazione della risposta immunitaria, il rilascio di mediatori infiammatori e l’apoptosi. Non controllata, la cascata può distruggere le ghiandole lacrimali.3
In questa cascata, la superficie dell’occhio è irritata. Quando il riflesso lacrimale è inadeguato a minimizzare l’irritazione, la stimolazione nervosa innesca un meccanismo di regolazione e riparazione.3 Le cellule T che risiedono all’interno della superficie oculare e delle sue strutture contributive, come la ghiandola lacrimale, si attivano e rilasciano citochine che possono danneggiare i tessuti ospiti. Ciò influenza la qualità e la quantità di lacrime e può influenzare le connessioni neurali che guidano la lacrimazione riflessa.3,4 Questi effetti causano più danni, con conseguente attivazione di più cellule T, generando una risposta infiammatoria che può uccidere le ghiandole lacrimali e l’epitelio congiuntivale.4
Il meccanismo esatto di azione per Restasis è sconosciuto, sebbene sia creduto per essere un immunomodulatore parziale. L’agente può limitare l’attivazione dei linfociti T inibendo l’espressione di HLA-DR e altri segnali che attivano i linfociti T.5 Influenzando l’attivazione delle cellule T, la restasi può modulare l’infiammazione.5
Restasis è anche creduto di essere un anti-infiammatorio, impedendo alle cellule T di rilasciare citochine.6 Inibendo il rilascio di citochine lascia intatto il tessuto delle ghiandole lacrimali e della superficie oculare e previene l’ulteriore attivazione dei linfociti T da parte delle citochine.7,8 Interessando la cascata infiammatoria, la superficie oculare e la ghiandola lacrimale recuperano entrambe, favorendo la normale produzione lacrimale.
* Domande rimanenti. L’approvazione di Restasis come primo farmaco di prescrizione per la terapia dell’infiammazione sottostante associata all’occhio secco cronico è un primo passo importante nello sviluppo di terapie a occhio secco, anche se non è la fine della linea. Una volta che Restasis diventa disponibile per i medici, alcune domande devono essere affrontate. Ad esempio, come fa il clinico a identificare chi trarrebbe i migliori benefici dalla terapia? La risposta non è chiara. Alla popolazione di soggetti durante lo studio clinico di fase III è stata diagnosticata una malattia dell’occhio secco da moderata a grave in base a questionari, alla bagnatura delle strisce di Schirmer e alla colorazione della superficie corneale.8 Questi sono strumenti diagnostici comunemente usati della pratica clinica. Tuttavia, solo il 15% di quei soggetti selezionati da questi criteri diagnostici e che hanno ricevuto la formulazione Restasis ha avuto il relativo aumento della bagnatura della striscia di Schirmer.
I medici dovrebbero considerare ulteriori, e forse più sensibili, test diagnostici, poiché sappiamo che il test di Schirmer può mancare di sensibilità. In effetti, Michael Lemp, MD, della George Washington University ha suggerito di prendere più Schirmer in un paziente per avere un’idea più chiara della produzione di lacrime nel tempo. E Claes Dohlman, ex capo di oftalmologia presso il Massachusetts Eye and Ear Infirmary, ha suggerito ignorando completamente la lettura. Poiché Restasis è pensato per agire come un anti-infiammatorio, forse test per la presenza di alcuni dei più pronunciati occhio secco correlati marcatori infiammatori come IL-6 è un passo necessario. Secondo la FDA, la rilevanza clinica di tali test rimane ancora da vedere.
Un altro incentivo per noi di utilizzare tecniche migliori per identificare la migliore popolazione di pazienti per ricevere il trattamento è che Restasis richiede sei mesi per migliorare la bagnatura striscia di Schirmer.
È anche importante considerare che il 17% dei pazienti ha avuto bruciore oculare, mentre solo il 15% ha avuto un effetto terapeutico. Prima di iniziare almeno un ciclo di trattamento di sei mesi, il medico dovrebbe considerare se sia la migliore strategia di trattamento rischiare di aggiungere disagio agli occhi asciutti già moderati o gravi senza garantire una probabilità migliore del 15% di un effetto. Di fronte alle sfide diagnostiche, il medico dovrebbe raccomandare al paziente di utilizzare lacrime artificiali con Restasi durante i primi sei mesi.
Systane
Si prepara a debuttare questa primavera anche Systane, una nuova soluzione lacrimale acquosa sterile conservata con Polyquad, un conservante che molti pensano sia più sicuro per l’epitelio corneale rispetto al benzilkonium chloride (BAK).9 Polyquad conserva una formulazione che include demulcenti monografici, potassio, calcio, magnesio, sodio e 0,18% di idrossipropil guar (HP-guar). Poiché si tratta di ingredienti monografici o ingredienti che il governo consente di miscelare in qualsiasi quantità per creare un nuovo agente, Systane non ha richiesto una prova FDA per l’approvazione. La terapia Systane dry-eye promuove un epitelio corneale sano prolungando il tempo di permanenza del film lacrimale, mantenendo uno scudo oculare protettivo.
Invece di sostituire le lacrime, Systane si integra con il film lacrimale utilizzando HP-guar come agente gelificante. Un polisaccaride idrosolubile anche in basse concentrazioni, il galattomannano naturale di guar provoca una maggiore viscosità quando disciolto in soluzioni. HP-guar è derivato dal galattomannano di guar naturale trattato con ossido di propilene.10 Il derivato HP-guar mantiene molte delle proprietà essenziali del guar naturale, ma è più solubile.10
Le proprietà di HP-guar sono ciò che colloca Systane nella nuova generazione di trattamenti. Quando somministrato per via topica all’occhio, HP-guar si lega alla superficie idrofobica. Si lega anche al borato nella formulazione di Sistano, in modo che quando il Sistano interagisce con il pH della superficie oculare, che è di circa 7,4,11 si forma una rete con una consistenza morbida e gelatinosa. L’aumento della viscosità della rete gelatinosa migliora la lubrificazione, inibendo la distruzione meccanica della superficie oculare. Inoltre, la reticolazione di HP-guar e borato aderisce preferenzialmente alle cellule epiteliali interrotte, quindi il tempo di permanenza della rete gelatinosa altamente viscosa viene migliorato. Queste proprietà promuovono la guarigione corneale e congiuntivale.
In uno studio comparativo ambientale condotto da Alcon contro un importante sostituto della lacrima, Systane ha ridotto i segni e i sintomi dell’occhio secco. Nello studio condotto su 87 pazienti, ha dimostrato un ottimo profilo di sicurezza ed è stato ben tollerato. Il trattamento di sei settimane con Sistano ha ridotto la colorazione congiuntivale e sono state osservate tendenze verso la riduzione della colorazione corneale. Systane ha anche dimostrato una riduzione statisticamente significativa della secchezza mattutina, della secchezza di fine giornata e della sensazione di corpo estraneo.
Restasis e Systane si completano a vicenda. Mentre Restasis può richiedere sei mesi per mostrare l’efficacia e talvolta è accompagnata da bruciore, Systane è adatto per affrontare il comfort, e dimora abbastanza a lungo per prevenire l’irritazione come Restasis inibisce l’infiammazione. Questo trattamento a due punte protegge anche contro la possibilità che la restasi potrebbe non essere efficace nei singoli pazienti con occhio secco. I medici valuteranno in ultima analisi questi prodotti nei loro pazienti, il che stabilirà i ruoli degli agenti.
Il Dott. Abelson, professore associato di oftalmologia presso la Harvard Medical School e senior clinical scientist presso Schepens Eye Research Institute, si consulta in prodotti farmaceutici oftalmici. Casavant è un ricercatore clinico nel reparto di occhio secco presso Ophthalmic Research Associates a North Andover.
1. Schein OD, Mu-oz B, Tielsch JM, et al. Prevalenza dell’occhio secco tra gli anziani. Amer J di Ophthalmol 1997;124: 723-728.
2. Foglietto illustrativo Restasis. 2002 Allergan, Inc.
3. Baudouin, C. La patologia dell’occhio secco. Surv Ophthalmol 2001; 45: S211-S220.
4. Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, et. al. Una teoria unificata del ruolo della superficie oculare nell’occhio secco. In: Ghiandola lacrimale, film lacrimale e sindromi dell’occhio secco 2. Sullivan D, ed. Plenum: New York 1998. 643-651.
5. Kunert KS, Tisdale COME, Stern ME. Analisi del trattamento topico della ciclosporina di pazienti con sindrome dell’occhio secco. Arch Ophthalmol 2000;118:1489-1496.
6. Per maggiori informazioni:
7. Rosenbaum JT, Brito B, Han YB, et. al. Citochine: Una panoramica. In: Ghiandola lacrimale, film lacrimale e sindromi dell’occhio secco 2. Sullivan D, ed. Plenum: New York, 1998. 441-446.
8. Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, et. al. Due studi multicentrici e randomizzati sull’efficacia e la sicurezza dell’emulsione oftalmica della ciclosporina nella malattia dell’occhio secco da moderata a grave. Ophthalmol 2002;107: 4: 631-639.
9. Lopez B, Ubel J. Valutazione quantitativa della barriera epiteliale corneale: effetto delle lacrime artificiali e dei conservanti. Curr Eye Res 1991;10:7: 645-56.
10. Cheng Y, Brown KM, Prud’homme RK. Caratterizzazione e interazioni intermolecolari di soluzioni di idrossipropil guar. Biomacromolecole 2002;3: 456-461.
11. Khurana AK, Chaaudhary R, Ahluwalia BK, Gupta S. Profilo del film lacrimale in occhio secco. Acta Ophthalmologica 1991; 09: 1: 79-86.
Gli effetti collaterali di perdere un brevetto di droga
Mark B. Abelson MD, FRCS (C)
La scadenza del brevetto di un farmaco ha molte implicazioni. Anche se alcuni di questi effetti possono essere utili a breve termine, ci potrebbero essere altri che sono cattivi nel lungo periodo. Un esempio di come questi effetti possono giocare fuori è la recente esperienza di Schering-Plough e il suo Clar 3 miliardi-per-anno farmaco anti-allergia Claritin, che ha perso il suo brevetto nel 2002.
Dopo Schering è stata negata l’estensione del brevetto di Claritin, è stato permesso di vendere il farmaco al banco. Come l’azienda lavora per mantenere il farmaco redditizio, l’atmosfera in prodotti farmaceutici è uno di intensa concorrenza da antistaminici generici, atteggiamenti più conservatori sullo sviluppo di farmaci dal Congresso e tattiche di risparmio di denaro da managed care.
A breve termine, i consumatori beneficiano della disponibilità di un farmaco da banco. Tuttavia, in futuro, il ritiro di un brevetto diminuisce il numero di R & D dollari a disposizione del produttore di un farmaco per reinvestire nello sviluppo di nuovi farmaci. E, come questi dollari diminuiscono, una società farmaceutica ha bisogno di più tempo per sviluppare farmaci. Il rallentamento del processo di sviluppo di nuovi farmaci potrebbe in ultima analisi essere dannoso per i consumatori.
• Risposta di Managed care. Un effetto interessante dello stato OTC di Claritin è la decisione di alcuni gruppi di assistenza gestita di negare l’uso di tutti gli altri antistaminici sistemici che erano stati sviluppati dopo Claritin e possono persino avere benefici che lo superano. Nonostante il fatto che questi farmaci siano nella stessa classe di Claritin, potrebbero non essere nemmeno su un formulario di managed care. E se sono su un formulario, gli abbonati di un piano sono a volte di fronte a co-pagamenti fino a $50 per loro. Chiaramente, questo è un caso di cura gestita che tenta di stringere i cordoni della borsa facendo cadere gli agenti.
* Gli antistaminici sistemici estendono le loro affermazioni. Con Claritin fuori brevetto, c’è la questione di come i restanti antistaminici nel mercato prescrizione risponderà. Sotto pressione, stanno rimescolando per trovare una nicchia nel mercato a cui non hanno alcuna pretesa reale. Questo è dietro la recente proliferazione di pubblicità fuorviante per agenti come Allegra (Aventis), in cui il farmaco è posizionato come adeguato per l’allergia oculare. Tali annunci stanno facendo affermazioni infondate di efficacia oculare come un modo per differenziare i farmaci e mantenere le loro posizioni sui formulari di cura gestita. Queste affermazioni devono sembrare speciose ai lettori di questa colonna e della letteratura oftalmica in generale, così come a quelli con esperienza nel trattamento dell’allergia oculare, poiché nessun antistaminico sistemico ha mai funzionato abbastanza bene da ricevere l’approvazione per un’indicazione oftalmica dalla FDA. Utilizzando punteggi sommati di prurito, arrossamento e lacrimazione, nonché vaghe lamentele raccolte da grandi studi, tuttavia, gli antistaminici sistemici hanno ottenuto sottili differenze tra loro per quanto riguarda l’allergia oculare. Queste differenze, sebbene reali, non raggiungono il livello di rilevanza clinica che noi professionisti e la Divisione oftalmica della FDA richiederemmo per l’approvazione di un farmaco allergico come Patanol, Zaditor, Alamast e Alrex.
Non solo gli agenti sistemici non funzionano sull’allergia oculare, ma tutti producono essiccazione oculare con una diminuzione del 50% del flusso lacrimale e del volume.1,2 Le riduzioni del film lacrimale si traducono in perdita di protezione della barriera, effetto diluente e un lavaggio inadeguato sull’occhio. Il film lacrimale è quindi fondamentale non solo nei pazienti con occhio secco, ma anche nei pazienti con allergia.
La terapia ottimale per trattare la componente oculare dell’allergia per i pazienti con rinocongiuntivite è una goccia topica. La ricerca mostra che i sintomi nasali possono anche essere ridotti trattando localmente l’occhio.3,4 Collirio e spray nasali steroidei, utilizzati in combinazione, sono superiori contro la rinite allergica rispetto alle allergie sistemiche utilizzate in combinazione con uno spray.5 Inoltre, le gocce da sole sono superiori agli agenti sistemici per l’allergia oculare.6-8 Solo con una goccia si ottengono le più alte concentrazioni di farmaco e la farmacocinetica appropriata per fornire la massima quantità di effetti antistaminici e stabilizzanti dei mastociti.
Le questioni di interesse legislativo o economico dovrebbero essere superate dalla questione della corretta selezione degli agenti per i pazienti in base all’efficacia. Per questi studi da soli e in totale, il trattamento topico per l’allergia oculare è migliore. Sarà interessante vedere come la storia si svolge come la potenza dei formulari di cura gestita corre a testa alta nella realtà clinica.
1. Nally L, Emory TBC, Welch DL. Essiccazione oculare associata ad antistaminici orali (loratadina) nella popolazione normale –effetto sul flusso lacrimale e sul volume lacrimale misurato mediante fluorofotometria. ARVO 2002, Abstract n. 92.
2. Gupta G, Ousler GW, Pollard SD, Abelson MB. Gli effetti di secchezza oculare comparativi tra Claritin e Zyrtec negli adulti normali. ARVO 2002, Abstract n. 70.
3. Abelson MB, Turner FD, Amin D. Patanol è efficace nel trattamento dei segni e dei sintomi della congiuntivite allergica e della rinocongiuntivite allergica. Investire Ophthalmol Vis Sci. 2000; 41 (S): 4922.
4. Crampton HJ. Un confronto dell’efficacia clinica relativa di una singola dose di ketotifen fumarato 0,025% soluzione oftalmica rispetto al placebo nell’inibizione dei segni e dei sintomi di rinocongiuntiviti allergici indotti dalla sfida allergenica congiuntivale. Clinical Therapeutics 2002;24: 11: 1800-08.
5. Il nostro obiettivo è quello di migliorare la qualità e la qualità del prodotto. Confronto dell’efficacia di fluticasone propionato combinato e olopatadina rispetto a fluticasone propionato combinato e fexofenadina per il trattamento della rinocongiuntivite allergica indotta dalla sfida allergenica congiuntivale. Clinical Therapeutics 2002; 24: 7: 1161-74.
6. Abelson MB, Welch DL. Una valutazione dell’inizio e della durata d’azione di Patanol (olopatadina cloridrato soluzione oftalmica 0,1%) rispetto alle compresse di Claritin (loratadina 10 mg) nella congiuntivite allergica acuta nel modello di sfida degli allergeni congiuntivali. Acta Ophthalmol Scand 2000: 78: 60-63.
7. Abelson MB, Kaplan AP. Un confronto randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di soluzione oftalmica allo 0,05% di emedastina con loratadina 10 mg e la loro combinazione nel modello human conjunctival allergen challenge. Clinical Therapeutics 2002; 24 (3): 445-56.
8. Crampton HJ. Una valutazione dell’efficacia di ketotifen fumarato 0,025% soluzione oftalmica rispetto a desloratadina 5 mg rispetto a ketotifen fumarato 0,025% soluzione oftalmica utilizzata con desloratadina 5 mg nell’inibizione dei segni e sintomi della rinocongiuntivite allergica stagionale nel modello allergen challenge .