impulsi a Bassa pressione è indipendente relativi privilegi di peptici natriuretici e un aumento della mortalità in advanced chronic heart failure

Abstract

Mira Un aumento della pressione del polso (PP) è sempre previsto un aumento della morbilità cardiovascolare e la mortalità cardiovascolare nei pazienti a rischio e lieve insufficienza cardiaca cronica (CHF). Al contrario, una diminuzione della PP era correlata ad un aumento della mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca scompensata acuta. Tuttavia, il valore predittivo della PP nei pazienti con CHF avanzato non è noto.

Metodi e risultati PP è stato analizzato per il suo effetto sulla mortalità, aggiustando per altri modificatori del rischio, utilizzando l’analisi di regressione dei rischi proporzionali di Cox dei dati raccolti da 1901 pazienti con CHF di classe III o IV della New York Heart Association (età media 65 e frazione di eiezione media 0,26). I peptidi natriuretici sono stati misurati in un sottogruppo. L’analisi multivariabile di Cox-regressione ha dimostrato che PP più basso era associato ad un aumento della mortalità , indipendente dalla pressione arteriosa media (MAP) e da altri marcatori prognostici ben noti. Nei pazienti con PP inferiore al valore mediano di 45 mmHg, PP era un predittore più forte della mortalità rispetto alla MAP (HR per PP 0,80 per 10 mmHg; 0,64–0,99). Nei pazienti con PP superiore al valore mediano di 45 mmHg, MAP era un predittore più forte della mortalità rispetto a PP (HR per MAP 0,83 per aumento di 10 mmHg; 0,72–0,95). Inoltre, la PP inferiore era indipendentemente correlata all’aumento del peptide natriuretico atriale (ANP) e del peptide natriuretico di tipo B (BNP).

Conclusione Nei pazienti con CHF avanzato, la bassa PP è un predittore indipendente della mortalità. Inoltre, il basso PP era correlato all’aumento dei livelli di ANP e BNP.

Introduzione

Un’elevata pressione del polso (PP) predice costantemente un aumento del rischio cardiovascolare in una varietà di popolazioni. Nelle popolazioni normali e ipertese, un aumento della PP è un fattore di rischio per la malattia coronarica, l’insufficienza cardiaca cronica (CHF) e la mortalità cardiovascolare.1-7 Nei pazienti sottoposti a rivascolarizzazione percutanea o chirurgica, un PP elevato predice la mortalità totale.8 Allo stesso modo, nei pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra (LVSD) dopo infarto miocardico, un aumento della PP predice la mortalità totale e cardiovascolare e il reinfarto.9 Un PP elevato in questi pazienti è causato da una ridotta elasticità aortica probabilmente dovuta ad aterosclerosi avanzata ed è quindi correlato ad un esito avverso.

Il valore prognostico della PP nei pazienti con CHF è meno chiaro. Nel primo studio che ha esaminato la relazione tra PP e risultato, i ricercatori di SOLVD hanno scoperto che un PP elevato prevedeva un esito negativo.10 Tuttavia, una percentuale significativa di pazienti negli studi SOLVD non ha avuto CHF, ma LVSD asintomatico. Circa un terzo dei pazienti aveva CHF di classe II o III della New York Heart Association (NYHA). Al contrario, nei pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca scompensata acuta, la bassa PP sembrava essere un predittore indipendente della mortalità.11 In questi pazienti, un basso PP probabilmente riflette una diminuzione della funzione cardiaca ed è quindi correlato ad un aumento della mortalità. Lo scopo del presente studio è quello di esaminare il valore predittivo della PP sulla mortalità nei pazienti con CHF stabile ma avanzato (NYHA Classe III o IV).

Metodi

Pazienti

Tutti i pazienti del presente studio avevano fatto parte dello studio prospettico randomizzato di Ibopamina sulla mortalità e l’efficacia (studio PRIME)-II.12 La pressione arteriosa è stata misurata alla visita di randomizzazione, come da prassi abituale dei centri partecipanti.

Sono stati precedentemente pubblicati dettagli sui criteri di inclusione ed esclusione.12 In breve, i pazienti 1906 con CHF avanzato (classe NYHA III-IV) sono stati randomizzati a ibopamina, un agonista orale della dopamina o placebo. L ‘ endpoint primario dello studio era la mortalità per tutte le cause. I pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni hanno già ricevuto un trattamento medico ottico con inibitori dell’enzima di conversione dell’argiotensina (ACE) (se tollerati), diuretici e, quando indicato, digossina e vasodilatatori. L’evidenza di disfunzione ventricolare sinistra doveva essere dimostrata da una o più delle seguenti tecniche: (i) frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <35% (misurata mediante radio nuclide o ventricolografia a contrasto o mediante ecocardiografia), (ii) diametro end diastolico interno del ventricolo sinistro >60 mm o accorciamento frazionario <20% su ecocardiografia, o (iii) rapporto cardiotoracico (CT) su radiografia del torace >0,50. Tutti i pazienti hanno dato il consenso informato scritto prima dell’inclusione nello studio.

Misurazione dei neurormoni plasmatici

Nello studio PRIME-II, 427 pazienti sono stati arruolati nei Paesi Bassi. Di questi 427 pazienti, 372 pazienti hanno accettato di partecipare a un sottostudio neurormonale predefinito. Il sangue è stato prelevato da una cannula endovenosa dopo che i pazienti avevano riposato in posizione supina per >30 min. I campioni sono stati versati in provette refrigerate da 10 ml contenenti EDTA (19 mg) e aprotinina (1000 kIU). I tubi sono stati centrifugati entro 30 min (4°C, 10 min, 2000 g) e il plasma è stato separato e conservato in tubi di polietilene a -70°C. I campioni sono stati trasportati su ghiaccio secco al laboratorio principale dell’Ospedale universitario Dijkzigt, Rotterdam, Paesi Bassi, dove sono state eseguite tutte le misurazioni. La misurazione dell’ANP (valore normale: 15-35 pmol/L) è stata eseguita dopo l’estrazione di SepPak, con kit di dosaggio radioimmunologico disponibili in commercio presso il Nichols Institute di Wijchen, Paesi Bassi.13 Plasma NT-ANP (valore normale 150-500 pmol / L) è stato misurato utilizzando un kit di dosaggio radioimmunologico (Biotop, Oulu, Finlandia). NT-proBNP è stato misurato utilizzando un kit di dosaggio radioimmunologico con reagenti inclusi anticorpi, standard e etichetta radio. Il test utilizza 50 µL di plasma non estratto e ha un intervallo standard di 60-1000 pmol/L. Tutti i campioni che hanno dato risultati di >900 pmol / L sono stati nuovamente analizzati in opportune diluizioni con sale fisiologico. In 12 saggi consecutivi, la variabilità è stata 14, 11, 4 e 4% a concentrazioni di 131, 199, 293 e 901 pmol/L, rispettivamente. BNP è stato determinato da un test immunoradiometrico disponibile in commercio (Shionoria, Osaka, Giappone).

Statistiche

Per i confronti tra le caratteristiche basali dei pazienti al di sotto e al di sopra della PP mediana di 45 mmHg, T-test di Student (PROC TTEST, SAS Institute Inc., Chicago, IL, USA), χ2, o Fisher’s exact (PROC FREQ, SAS Institute Inc.) sono stati utilizzati test. Le differenze tra le curve di sopravvivenza come presentate nella Figura 1 sono state calcolate utilizzando l’analisi di sopravvivenza logrank univariabile (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). Inoltre, un modello di rischi proporzionali Cox multivariabile (PROC PHREG, SAS Institute Inc.) è stato utilizzato, inclusi ben noti marcatori prognostici di mortalità nei pazienti con CHF.14 Oltre alla PP, sono state incluse le seguenti variabili: pressione arteriosa media (1/3×pressione sistolica+2/3×pressione diastolica), età, LVEF, classe funzionale New York Heart Association (NYHA), frequenza cardiaca, peso corporeo, diabete, velocità di filtrazione glomerulare stimata(Cockcroft-GaultGFRc=/(72×creatinina sierica in mg/dL)), uso di ibopamina, ACE-inibitori o beta-bloccanti.

L’assunzione di linearità è stata testata da polinomi frazionari (software SASA versione 11.5 e STATA versione 8.2, Stata Corp. 2004). La linearità è stata trovata in tutte le variabili. Possibili interazioni sono state testate tra PP, pressione arteriosa sistolica, pressione arteriosa diastolica, età e frequenza cardiaca. Non è stata apportata alcuna correzione per il test di ipotesi multiple in quanto questo, a causa della piccola dimensione del campione e dell’endpoint, era uno studio esplorativo alla ricerca di parametri che richiedevano conferma in successivi studi adeguatamente alimentati. Per distinguere tra pazienti con e senza una probabilmente aumentata rigidità aortica, è stata eseguita un’analisi di sottogruppo in pazienti con PP superiore e inferiore alla PP mediana di 45 mmHg.

È stata effettuata un’analisi separata per stabilire i fattori che predicono i livelli di ANP e BNP. Tutte le variabili presentate nella Tabella 1 sono state testate univariabilmente in un modello di regressione lineare (PROC REG, SAS Institute Inc.). Le variabili con un valore P < 0.1 nell’analisi univariabile sono state incluse in un modello di regressione lineare mutivariabile (PROC REG, SAS Institute Inc.). Tutti i test erano a due lati. I dati sono presentati come valore medio±errori standard della media. Un valore P <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Nello studio originale sono stati inclusi un totale di 1906 pazienti. In cinque pazienti non sono state rilevate misurazioni della pressione arteriosa sistolica e/o diastolica. La presente analisi è stata eseguita sui restanti 1901 pazienti. Il follow-up medio è stato di 11,2 (intervallo 0-36) mesi. L’analisi di sopravvivenza di Kaplan–Meier ha dimostrato che la mortalità complessiva ad 1 anno era del 22,5%. Le caratteristiche basali della popolazione di pazienti sono riportate nella Tabella 1. Ci sono state differenze sostanziali tra i pazienti con PP inferiore e superiore (Tabella 1). I pazienti con una PP inferiore al valore mediano di 45 mmHg avevano una pressione sistolica e diastolica significativamente più bassa, erano più giovani, più spesso maschi, avevano una LVEF più bassa, una frequenza cardiaca più alta, erano meno sintomatici, meno diabete e avevano una migliore funzionalità renale.

Analisi univariata

Analisi multivariabile

I predittori multivariabili (indipendenti) della mortalità sono presentati nella Tabella 2. Sia la PP inferiore che la MAP inferiore (HR 0,87 per 10 mmHg; 0,79–0,96) erano indipendentemente correlate all’aumento della mortalità. Altri marcatori prognostici significativi sono stati LVEF, frequenza cardiaca, classe NYHA, velocità di filtrazione glomerulare, diabete, uso di ibopamina e non uso di ACE-inibitori o betabloccanti (Tabella 2).

La Tabella 3 dimostra che nei pazienti con una PP inferiore al valore mediano di 45 mmHg, la PP era più forte associata alla mortalità rispetto alla MAP. Al contrario, nei pazienti con PP uguale o superiore al valore mediano di 45 mmHg, MAP è risultato più forte associato alla mortalità rispetto a PP (Tabella 4).

Peptidi natriuretici

Dei 427 pazienti inclusi nei Paesi Bassi, 372 pazienti hanno accettato di partecipare a un sottostudio neurormonale predefinito. Sia N-ANP, BNP e NT-BNP sono risultati significativamente aumentati nei pazienti con PP <45 mmHg (Figura 2). Questa relazione è rimasta statisticamente significativa dopo l ‘aggiustamento per la pressione arteriosa sistolica e diastolica, la velocità di filtrazione glomerulare e altri possibili fattori confondenti come descritto nella Tabella 1, ad eccezione dell’ ANP. L’analisi di regressione multivariabile ha dimostrato che, insieme alla velocità di filtrazione glomerulare e alla LVEF, PP (su scala continua) era il più forte predittore di BNP (P=0,0009), NT-BNP (P=0,005) e N-ANP (P=0,005).

Discussione

Questo è il primo studio del valore prognostico della PP in pazienti con CHF avanzato. Un basso PP è indipendentemente associato ad un aumento della mortalità in questa popolazione. Nei pazienti con una PP inferiore al valore mediano di 45 mmHg, l’entità del rischio eccessivo conferito da una PP bassa supera persino quella della pressione arteriosa media, che è un indicatore ben riconosciuto di prognosi infausta.15-17 In particolare, nei pazienti con PP < 45 mmHg, la pressione arteriosa media era un migliore predittore di mortalità rispetto alla PP. Inoltre, i peptidi natriuretici elevati erano significativamente e indipendentemente correlati al PP inferiore.

L’unico studio precedente sul valore predittivo della PP che includeva pazienti con CHF era un’analisi retrospettiva dello studio SOLVD.10 In contrasto con lo studio attuale, un alto PP predisse un esito clinico peggiore. La differenza più importante tra lo studio SOLVD e l’analisi corrente è la classe NYHA dei pazienti studiati. L’analisi SOLVD ha incluso pazienti provenienti sia dagli studi di prevenzione che da quelli di trattamento. Quelli nello studio di prevenzione avevano LVSD asintomatica (n=4228), mentre quelli nello studio di trattamento (n=2569) avevano prevalentemente NYHA di classe II, con una minoranza di NYHA di classe III, CHF. Questo è stato uno studio, quindi, di LVSD asintomatica e CHF lieve che è una popolazione marcatamente diversa da quelle con CHF avanzato in PRIME II. L’analisi SOLVD non ha presentato una ripartizione dettagliata dell’analisi del sottogruppo tra le popolazioni LVSD asintomatiche e le popolazioni LVSD sintomatiche, ma ha affermato che ci sono stati “risultati simili” in entrambi i gruppi.10 In contrasto con i pazienti con CHF lieve, è stato recentemente dimostrato che una PP inferiore era correlata all’aumento della mortalità nell’insufficienza cardiaca scompensata acuta.11 Pazienti nel terzile più basso (PP<43 mmHg) hanno avuto un 2.rischio di mortalità aumentato di 5 volte rispetto ai pazienti nel più alto terile (>59 mmHg).

Ci sono diverse spiegazioni per l’apparente discrepanza del valore predittivo di PP in diverse popolazioni. La PP è determinata principalmente dal volume della corsa e dalla compliance arteriosa. Quando la funzione sistolica ventricolare sinistra e il volume della corsa sono normali, si pensa che un PP elevato rifletta principalmente una diminuzione dell’elasticità aortica. Si ritiene che il conseguente aumento del carico pulsatile abbia un effetto negativo sulla funzione cardiaca e determini un aumento del rischio di eventi clinici. Inoltre, la compliance arteriosa è correlata all’aterosclerosi e un PP più alto nei pazienti con una normale funzione cardiaca probabilmente riflette l’aterosclerosi più grave. Si pensa che questo scenario si applichi soprattutto all’ipertensione e alla malattia coronarica stabile.1-7

Nei pazienti con LVSD post infarto miocardico, LVSD asintomatica e CHF lieve, la PP è determinata sia da disfunzione ventricolare sinistra (diminuzione del volume della corsa e PP inferiore) sia da una diminuzione dell’elasticità aortica (PP superiore). Poiché una PP più elevata era correlata anche agli eventi cardiovascolari in questi pazienti, gli effetti di una ridotta elasticità aortica sembrano essere più importanti degli effetti di una diminuzione del volume della corsa.8-10

Nel presente studio, abbiamo analizzato gli effetti della PP sulla mortalità nei pazienti con CHF avanzato. Ovviamente, gli effetti di una diminuzione del volume della corsa, riflessi da un PP inferiore, diventano più importanti di una diminuzione dell’elasticità aortica. Ciò è ulteriormente supportato dalla scoperta che gli effetti della PP erano più pronunciati nei pazienti con una PP inferiore, probabilmente riflettendo un gruppo di pazienti senza una ridotta elasticità aortica.

Nel 1989, Stevenson e Perloff18 hanno dimostrato che la PP proporzionale (pressione arteriosa sistolica−diastolica/pressione arteriosa sistolica) correla bene con l’indice cardiaco (r2=0,82). Nei pazienti con PP proporzionale <25%, la sensibilità e la specificità per un indice cardiaco < 2,2 L/min / m2 erano rispettivamente del 91 e dell ‘ 83%. Questi risultati sono stati supportati dai risultati di Shah et al.19 PP era l’unico predittore multivariabile della pressione polmonare a cuneo capillare (PCWP) >18 mmHg (“pazienti umidi”) e un indice cardiaco ≤2,2 L/min/m2 (“pazienti freddi”). In uno studio più recente di Nohria et al., 20 la sopravvivenza libera da eventi è stata significativamente più bassa nei pazienti ‘umidi e freddi’ rispetto ai pazienti ‘secchi e caldi’. Questi dati sono in linea con il presente studio, in cui l’aumento dei peptidi natriuretici si adatta bene al profilo “umido e freddo”.

Limitazioni dello studio

È importante notare che questa analisi è di natura esplorativa e non è stata pre-specificata nel protocollo PRIME II. In particolare, la separazione tra pazienti con PP superiore e inferiore è stata un’analisi post hoc. I dati raccolti sono in un contesto di sperimentazione clinica e riconosciamo che i risultati richiedono la verifica in studi epidemiologici prospettici di popolazioni appropriate. La misurazione della pressione arteriosa non è stata eseguita in modo uniforme. Questo può essere considerato come una critica, ma riflette la pratica della vita reale. Lo studio PRIME II è stato condotto alla fine degli anni 1990 prima che i betablockers fossero la gestione standard del CHF e quindi, l’effetto dei betablockers sul valore predittivo della PP sulla mortalità nella CHF avanzata è sconosciuto.

Conclusioni

PP fornisce un indicatore prognostico facilmente disponibile, clinico o al capezzale in CHF avanzato. La bassa PP predice indipendentemente l’aumento della mortalità. Inoltre, il basso PP è indipendentemente correlato all’aumento dei peptidi natriuretici.