L’attuale pandemia di coronavirus causata dalla SARS-CoV2 è rapidamente emersa come una crisi sanitaria globale. Ad oggi, oltre quattro milioni di persone sono state colpite dalla malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) in tutto il mondo in circa 188 paesi e il numero continua a crescere . Solo negli Stati Uniti, i casi confermati e le morti continuano ad aumentare, con stime attuali a più di 1.9 milioni di pazienti positivi e oltre 110.000 decessi . I sintomi vanno da sintomi costituzionali asintomatici o lievi a polmonite, sepsi e talvolta grave sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) che richiede l’ospedalizzazione e l’ammissione all’unità di terapia intensiva (ICU). Il ruolo fondamentale della tromboinfiammazione e della lesione endoteliale nella patogenesi della malattia viene sempre più riconosciuto. Sovrapproduzione di citochine pro-infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF), Interleuchina (IL) -6, IL-8 e IL-1β, è creduto per essere la causa di ciò che viene definito, “il rilascio di citochine sindrome” o “tempesta di citochine”, un fenomeno che, tuttavia, non è univoco per questa malattia ed è stato notato nella sepsi e infiammazione sterile come bene. Questa risposta esagerata alle citochine può portare a un fallimento multiorgano e alla fine alla morte in alcuni pazienti . Oltre agli aumenti nei marcatori pro-infiammatori, l’ipercoagulabilità è stata identificata per svolgere un ruolo chiave nella determinazione della prognosi nei pazienti con COVID-19 . In alcune serie osservazionali, le complicanze trombotiche sono state notate fino al 31% nei pazienti che richiedono il ricovero in terapia intensiva e il rischio persiste anche nei pazienti in terapia anticoagulante .
Abbiamo cercato tutti gli articoli pubblicati, facilmente accessibili, peer-reviewed, completi scritti in inglese su PUBMED e EMBASE (tra il 1 dicembre 2019 e il 6 giugno 2020) relativi alle complicanze tromboemboliche osservate in COVID -19 prima di scrivere questa recensione. La maggior parte degli articoli comprendeva studi retrospettivi, osservazionali, singoli o multicentrici o case report e corrispondenze.
In questa breve rassegna narrativa, discutiamo i meccanismi fisiopatologici, le manifestazioni cliniche delle complicanze trombotiche osservate nei pazienti con COVID-19 e descriviamo un approccio pragmatico per la gestione delle strategie anticoagulanti in questi pazienti sulla base delle prove attualmente disponibili.
Patogenesi e fattori di rischio
COVID-19 condivide molteplici somiglianze con altri stati infiammatori ben definiti come la sepsi e l’infiammazione sterile in cui si osserva un aumento simultaneo di citochine pro e anti-infiammatorie . Più pertinentemente, vi è evidenza di attivazione del complemento in COVID-19 da infezione endoteliale diretta che include il rilascio di anafilotossina C5a . L’attivazione del complemento come visto in COVID-19 non solo guida la disfunzione dei neutrofili che porta alla suscettibilità alle infezioni secondarie, ma attiva anche il sistema di coagulazione propagando così uno stato protrombotico. La coagulopatia associata a COVID-19 può essere spiegata dalla teoria dell ‘”attivazione bidirezionale”, come si vede dalla trombocitopenia nei pazienti critici (TICP) e dalle risposte infiammatorie e micro-trombogeniche che si verificano quando si verifica l’insulto endoteliale . Mentre la via infiammatoria rilascia citochine, l’attivazione della via microtrombotica è mediata dal rilascio di grandi polimeri dei fattori di Von Willebrand (VWF). Di fronte alla lesione endoteliale indotta da sepsi, questa reazione è aggravata causando una maggiore attivazione piastrinica e trombocitopenia da consumo . In contrasto con la tipica coagulopatia da consumo e il profilo di coagulazione intravascolare disseminata (DIC) osservato nella sepsi, i pazienti con COVID-19 hanno tipicamente profili di coagulazione e piastrine relativamente normali. La progressione a DIC si verifica in una minoranza di pazienti, raramente si sviluppa nei sopravvissuti . Pertanto sembra che in linea con la triade di Virchow, la trombosi sia guidata sia dall’attivazione dei fattori di coagulazione che dall’endotelio. L’immunotrombosi in situ svolge un ruolo chiave per essere il meccanismo unificante che spiega le manifestazioni micro e macrotrombotiche della malattia. Va tuttavia sottolineato che la microtrombosi in situ è stata dimostrata anche nei letti di tessuto polmonare e sistemico in ARDS e sepsi e quindi potrebbe non essere necessariamente unica per questa popolazione.
Oltre ai fattori sopra menzionati, questi pazienti hanno ulteriori fattori di rischio per l’aumento della trombosi, i più importanti tra quelli che sono l’ipossia e l’immobilità (aggravata dall’uso frequente del posizionamento prono) . Anche se non valutato sistematicamente, riduzione del personale accoppiato con precauzioni di isolamento che limitano frequenti cambiamenti di posizione e la mobilità può ulteriormente predisporre i pazienti ad uno stato protrombotico.
Manifestazioni cliniche di trombosi
Dall’inizio della pandemia di COVID-19, sono state riportate gravi complicanze trombotiche in pazienti infetti, specialmente in quelli gravemente malati . Le autopsie polmonari di pazienti morti di COVID-19 hanno rivelato edema alveolare diffuso, trombosi, formazione di membrana ialina simile a un modello simile a ARDS . Il termine MicroCLOTS (microvascular COVID-19 lung vessels ostructive thromboinfiammatory syndrome) secondario alla trombosi polmonare microvascolare è stato definito per descrivere le manifestazioni polmonari della malattia . Infatti, micro-trombosi, a volte progredendo a macro-trombosi non è solo limitata ai polmoni, altri letti di tessuto sono stati anche notato per essere sensibili. Sono state notate segnalazioni crescenti di eventi trombotici, inclusi ictus, embolia polmonare (EP), nonché microtrombosi cutanea e alveolare . Vari studi hanno riportato una vasta gamma di complicanze tromboemboliche tra cui venosa (EP, TVP) e trombosi arteriosa. La microtrombosi nei polmoni ha osservato fino all ‘ 80% nell’autopsia di COVID fatale -19 . Klok et al hanno riportato un’alta incidenza di TEV (31%) che porta a complicazioni come PE (80%), così come trombosi arteriosa (3,7%) .
La Tabella 1 & 2 riassume le varie complicanze trombotiche riscontrate nei pazienti con COVID-19 come pubblicato a partire dal 6 giugno 2020 ottenuto da una ricerca in letteratura su PubMed e EMBASE utilizzando combinazioni dei seguenti termini MeSH: COVID-19, SARS-COV2, novel corona virus, trombosi, complicazioni tromboemboliche, embolia polmonare.
la Tabella 1 illustra gli studi osservazionali e le più comuni complicanze trombotiche osservato in questi studi sono stati trombosi venosa compreso PEs. Ci sono anche segnalazioni di trombosi arteriosa tra cui trombosi dell’innesto aortico, ischemia mesenterica, trombosi coronarica e cerebrale. La tabella 2 è costituita da relazioni di casi isolati, serie di casi e corrispondenze. È stata riportata una scoperta unica di trombosi placentare riassunta nella Tabella 2 che giustifica ulteriori ricerche sulla trasmissione verticale .
Monitoraggio e diagnosi di TEV in pazienti critici con COVID-19
Non sopravvissuti di COVID-19 per avere aumenti significativi dei prodotti di degradazione del fibrinogeno (FDP), livelli di d-dimero, nonché prolungamento del tempo di protrombina (PT), con il 71,4% che soddisfa i criteri diagnostici per DIC . Si deve tuttavia notare che i livelli di fibrinogeno possono aumentare inizialmente come reagente di fase acuta e tali aumenti potrebbero non essere necessariamente specifici per COVID-19 . Le segnalazioni di livelli elevati di d-dimero e fibrinogeno sono sempre più diffuse nei pazienti affetti da COVID-19; portando molte istituzioni a monitorare regolarmente questi valori. Questi aumenti sembrano correlare con un aumento dei livelli di marcatori infiammatori e possono essere indicatori della gravità della malattia oltre al rischio trombotico .
Un alto indice di sospetto clinico per il fenomeno trombotico e la loro sequela è giustificato per una diagnosi tempestiva. Segni clinici e sintomi di trombosi, quali manifestazioni cutanee (“COVID di punta”) , palese linea di trombosi arteriosa o venosa coaguli, inspiegabile aumento del requisito di ossigeno, o disfunzione d’organo dovrebbe sollevare il sospetto e richiedono ulteriori indagini e/o discussione sull’intervento terapeutico Come diventano disponibili nuove informazioni, appare sempre più importante, di routine, di monitorare il numero di piastrine, PT/aPTT, d-dimero, e fibrinogeno per assistere nell’anticipare e gestire le complicanze trombotiche. È stato riportato che i livelli di d-dimero cutoff di 1.5 µg / mL per la predizione di eventi tromboembolici venosi hanno un tasso di sensibilità e specificità dell ‘85% e dell’ 88,5% rispettivamente e un valore predittivo negativo del 94,7% . Tuttavia, le decisioni per l’inizio dell’anticoagulazione terapeutica non dovrebbero essere basate esclusivamente su livelli arbitrari di d-dimero.
L’uso di test viscoelastrometrici come la tromboelastometria rotazionale (ROTEM) potrebbe anche essere usato come un importante strumento di monitoraggio. Breve tempo di formazione del coagulo (CFT) su INTEM (tipo di ROTEM per rilevare l’anomalia della via intrinseca) ed EXTEM (tipo di ROTEM per rilevare l’anomalia della via estrinseca) e maggiore compattezza massima del coagulo (MCF) su INTEM, EXTEM, FIBTEM (tipo di ROTEM per rilevare l’anomalia del fibrinogeno) indicano ipercoagulazione e potenziale di trombogenesi . Allo stesso modo, la valutazione diretta della tromboelastografia (TEG) dello stato di ipercoagulazione (breve R, K e aumento dell’angolo K e MA) può essere predittiva del tromboembolismo .
Dugar e colleghi hanno recentemente riportato un’alta incidenza di contrasto spontaneo dell’eco (SEC) nei pazienti come notato all’esame ecografico del sistema venoso mentre posizionavano la linea centrale che potrebbe essere precursori del tromboembolismo venoso (TEV). I loro risultati suggeriscono il potenziale ruolo degli ultrasuoni point-of-care (POCUS) come strumento di sorveglianza per la diagnosi precoce di pazienti a più alto rischio di eventi trombotici .
Gestione dell’anticoagulazione
L’approccio ottimale alla gestione dell’anticoagulazione in questi pazienti rimane poco chiaro in assenza di studi ben condotti. Rimane una grande incertezza nella gestione ottimale della immunotrombosi come comunemente osservato nella COVID-19. Le strategie attuali sono fortemente influenzate da rapporti osservazionali, serie di casi e protocolli istituzionali empirici. Nei pazienti asintomatici e lievemente sintomatici che non richiedono il ricovero ospedaliero, la deambulazione dovrebbe continuare ad essere il pilastro della tromboprofilassi. Si consiglia di istituire, come minimo, anticoagulanti profilattici in pazienti ricoverati senza controindicazioni cliniche . L’eparina non frazionata e l’eparina a basso peso molecolare (LMWH) sono state utilizzate con successo in questi pazienti sia a livello profilattico che terapeutico . Dosi più elevate devono essere prese in considerazione per quelli con pazienti a rischio più elevato (ad esempio, obesi, malignità attiva, immobilità prolungata o chirurgia recente). Come avvertimento, si deve notare che un’alta incidenza di TEV è stata notata anche su pazienti in anticoagulazione profilattica e terapeutica, il che rende estremamente importante la sorveglianza di routine .
In aggiunta alle indicazioni usuali come obesità o neoplasie attive in cui può essere giustificato un dosaggio più intenso di anticoagulante profilattico, i pazienti con COVID-19 che dimostrano SEC su immagini di sorveglianza possono essere presi in considerazione per un dosaggio aumentato, sebbene dati di alta qualità a supporto dell’uso di routine di questa strategia non siano attualmente disponibili. Sebbene alcuni studi retrospettivi abbiano dimostrato che l’anticoagulazione sistemica è associata a risultati migliori nei pazienti ospedalizzati, le conclusioni di tali studi osservazionali devono essere interpretate con cautela nel contesto di limitazioni come l’aggiustamento incompleto per i confonditori e in particolare “bias temporale immortale” . Poiché tali dati provenienti da piccoli studi osservazionali non dovrebbero essere utilizzati per guidare le linee guida istituzionali in assenza di dati solidi per suggerire un profilo di rischio-beneficio favorevole per tali strategie. La figura 1 fornisce un algoritmo pragmatico per la gestione dell’anticoagulazione in un paziente ricoverato con malattia COVID-19 sulla base delle limitate prove disponibili.
Algoritmo per la gestione dell’anticoagulazione nei pazienti ospedalizzati con COVID-19
Oltre a COVID-19, questi pazienti hanno molti altri fattori di rischio per lo sviluppo di trombosi come descritto sopra. I pazienti in terapia intensiva positivi a COVID-19 con livelli elevati di d-dimero e/o sospetto clinico-radiologico per trombosi come indicato sopra devono essere considerati per l’anticoagulazione terapeutica solo dopo un’attenta valutazione del rischio di sanguinamento. La scelta dell’agente dovrebbe essere discussa tramite consultazione interdisciplinare e gli agenti selezionati in base alla disponibilità, alla funzione dell’organo finale e alle tecniche di somministrazione che enfatizzano la minimizzazione del contatto infermieristico. La sorveglianza attiva della trombosi deve continuare anche dopo l ‘inizio dell’ anticoagulazione terapeutica, poiché la progressione del coagulo è stata dimostrata in pazienti con livelli terapeutici di anticoagulazione.
I pazienti con COVID-19 che presentano un evento tromboembolico maggiore come EP senza ulteriori fattori di rischio devono essere considerati come “evento tromboembolico provocato” e possono richiedere 3-6 mesi di anticoagulazione . Episodi minori di DVT devono continuare la terapia anticoagulante per 2-6 settimane dopo la dimissione dall’ospedale . La durata ottimale dell’anticoagulazione per quelli con fattori di rischio, fattori di rischio nuovi o preesistenti (ad esempio fibrillazione atriale) potrebbe dover essere modificata secondo le linee guida stabilite . I dati di follow-up a lungo termine sul rischio trombotico dopo lo scarico ospedaliero rimangono tuttavia non chiari a questo punto. Le terapie antivirali, che possono essere utilizzate in determinati pazienti di COVID-19, sono inibitori potenti degli enzimi e possono rallentare il metabolismo e prolungare la durata di azione di molti farmaci compreso gli anticoagulanti orali diretti in modo dalla cautela dovrebbe essere esercitata per quanto riguarda il loro dosaggio concomitante . I pazienti devono essere valutati in modo completo dall’equipe medica e dai farmacisti per determinare l’anticoagulante orale più appropriato. Nei pazienti che presentano livelli elevati di d-dimero, ma senza sospetto o evidenza di trombosi, deve essere presa in considerazione una terapia anticoagulante profilattica. Le decisioni sulla terapia di dimissione dovrebbero essere basate su protocolli ospedalieri, fattori specifici del paziente e discussioni multidisciplinari sul profilo rischio-beneficio delle strategie scelte.
Considerazioni speciali
La gestione dell’anticoagulazione nei pazienti affetti da COVID-19 l’ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO), è ancora più impegnativa . I pazienti con insufficienza respiratoria refrattaria che falliscono le terapie di salvataggio tradizionali possono richiedere ECMO veno-venoso (VV), con una percentuale minore che necessita di supporto veno-arterioso (VA). La malattia acquisita di von Willebrand, la trombocitopenia e il sanguinamento sono complicazioni note nei pazienti trattati con ECMO . Gli studi hanno descritto l’uso di VV ECMO senza anticoagulazione per ridurre i rischi di sanguinamento, tuttavia, la superficie di contatto artificiale del circuito ECMO stesso causa l’attivazione continua della coagulazione, creando un ambiente protrombotico . Il rischio trombotico è ulteriormente accentuato in presenza di malattie COVID-19 disinibite. La gestione dei pazienti con COVID-19 in trattamento con ECMO è un equilibrio tra necessità di anticoagulazione e rischio di sanguinamento e pertanto richiede una stretta discussione multidisciplinare sul profilo rischio-beneficio. È attualmente in corso uno studio clinico di fase 2 per valutare l’efficacia del tPA (tissue plasminogen activator) come terapia di salvataggio per pazienti con ARDS grave (NCT04357730). La dimostrazione coerente di fibrina negli spazi aerei e nel parenchima polmonare, insieme ai microtrombi fibrina-piastrinici nel sistema vascolare polmonare suggerisce che gli attivatori del plasminogeno possono avere un ruolo per limitare la progressione di ARDS e ridurre la mortalità indotta da ARDS. Attualmente, l’uso di routine di tPA per il salvataggio in pazienti ARDS gravi non è raccomandato al di fuori degli studi clinici fino a quando la sicurezza e l’efficacia di questa strategia di trattamento non siano chiaramente stabilite.
Le pazienti gravide con COVID-19 sono a maggior rischio di complicanze trombotiche. Nonostante sia per lo più sano e giovane, ci sono segnalazioni di pazienti in gravidanza con malattia COVID-19 che richiedono ricoveri in terapia intensiva e di essere gravemente malati . Con stato immunocompromesso e cambiamenti adattativi fisiologici durante la gravidanza, le donne incinte potrebbero essere più suscettibili all’infezione da COVID-19 rispetto alla popolazione generale . Il rischio trombogenico di COVID-19 è ulteriormente esacerbato dalla gravidanza che di per sé è una condizione ipercoagulabile . Tale associazione di COVID-19 con la gravidanza in termini di aumento del rischio tromboembolico garantisce una maggiore cautela e richiede un approccio multidisciplinare alla gestione dell’anticoagulazione in questi pazienti .