Dopo essere apparsa in diverse opere teatrali, Tierney si trasferì a Los Angeles, in California, nel 1987, dove la sua grande occasione fu un ruolo nel film Disney per la TV Student Exchange. Il primo ruolo da protagonista di Tierney in un film è stato in un film indipendente a basso budget chiamato Dead Women in Lingerie, che è stato girato in 24 giorni. Nonostante abbia ricevuto una versione DVD nel 2005, il film non ha ancora ricevuto una versione teatrale.
Tierney ha avuto una serie di piccoli ruoli in film e televisione e un ruolo da co-protagonista in 704 Hauser, uno spin-off di All in the Family del 1994, ma ha ricevuto una regolare esposizione nazionale con il suo ruolo principale nella sitcom NewsRadio dal 1995 al 1999. Mentre parte del cast NewsRadio, ha anche recitato in diversi film di successo della fine del 1990 e primi anni 2000 come Primal Fear, Liar Liar, Primary Colors, Forces of Nature e Benvenuti a Mooseport.
Dopo che NewsRadio è stato cancellato, Tierney ha deciso di non recitare in un’altra sitcom:
gallina NewsRadio è stato annullato, … Ho pensato, probabilmente non ci sarà qualcosa di simile di nuovo per me… Allora, quando ha chiamato il Pronto Soccorso … quello era un modo per rimanere in che sarebbe rimasto interessante per me.
Dal 1999 al 2008, Tierney ha interpretato l’infermiera Abigail “Abby” Lockhart in ER, un personaggio che è iniziato come ospite nel novembre 1999 e poi ampliato nel febbraio 2000 per un ruolo regolare a tempo pieno come infermiera del pronto soccorso e più tardi, dopo il completamento della scuola di medicina, un medico. È stata riunita con il suo co-protagonista di NewsRadio Khandi Alexander, che a quel tempo aveva anche un ruolo ricorrente in ER. Nel giro di un anno, il lavoro di Tierney su ER le è valso una nomination agli Emmy Award, un riconoscimento che attribuisce a un arco narrativo “succoso” con Sally Field come la madre di Lockhart Maggie Wyczenski, che ha il disturbo bipolare.
Tierney ha confermato nell’aprile 2008 che avrebbe lasciato ER poco dopo l’inizio della quindicesima stagione dello show. Nell’ottobre 2008, ha fatto la sua ultima apparizione regolare sulla serie dopo quasi 10 stagioni nello show. È tornata a fare un cameo in un episodio aggiuntivo più tardi nel 2009 verso la fine della stagione finale.
Il film di più alto profilo di Tierney mentre faceva parte del cast di ER è stato il film Insomnia del 2002, diretto da Christopher Nolan. Nello stesso anno, ha anche recitato in Scozia, Pa. dove ha interpretato un personaggio Lady Macbeth-like scritto appositamente per lei da Billy Morrissette, suo marito al momento. È stata elogiata dalla critica per la sua performance. Ha anche collaborato con lo scrittore di NewsRadio Joe Furey per uno speciale” Working with Joe Furey ” featurette per il film di Furey Love and Support.
Nel 2004, Tierney ha vinto il torneo della seconda stagione di Bravo’s Celebrity Poker Showdown contro Lauren Graham, che ha avuto un ruolo ospite nella quarta stagione di NewsRadio. Tierney è tornato sul palco nel maggio 2006 in un’apparizione al fianco di Eric McCormack nella premiere Off Broadway di Some Girl (s). È apparsa anche nei film Semi-Pro del 2008, Baby Mama, The Go-Getter e Finding Amanda. Tierney ha anche interpretato il ruolo di Laurel nella commedia Off Broadway Three Changes con Dylan McDermott dal 16 settembre al 4 ottobre 2008.
Tierney è tornato in televisione, interpretando il personaggio ricorrente Kelly McPhee nella serie FX Rescue Me nel 2009 e nel 2011 durante la sua ultima stagione. Ha sostituito Joely Richardson come protagonista femminile della serie televisiva ABC del 2010 The Whole Truth dopo Richardson ha lasciato per trascorrere più tempo con la sua famiglia. Il ruolo di Tierney nello spettacolo, un dramma legale prodotto da Jerry Bruckheimer, ha segnato il suo ritorno in televisione dopo il recupero da un intervento chirurgico al seno e trattamenti contro il cancro. ABC annullato Tutta la verità dopo quattro episodi a causa di bassi voti.
Nel 2010, Tierney è diventato membro della compagnia teatrale sperimentale The Wooster Group, con sede a New York. Si è esibita insieme a Frances McDormand nel rimontaggio del gruppo Wooster del 2010 di North Atlantic, diretto da Elizabeth LeCompte. Dal 2016 al 2019, ha interpretato la femminista Germaine Greere in The Town Hall Affair, diretto anche da LeCompte. Tierney stessa concepì l’idea per questo spettacolo, che ricrea un dibattito rauco sulla liberazione delle donne che Norman Mailer organizzò con importanti femministe nel 1971.
Nel febbraio 2011, Tierney ha fatto il suo debutto al Gate Theatre nella prima di Dublino di God of Carnage di Yasmina Reza (traduzione di Christopher Hampton) al fianco di Ardal O’Hanlon. Sempre nel 2011, Tierney è apparso in un episodio di The Office (S8E9: Mrs. California) come moglie di Robert California.
Nel settembre 2012, Tierney ha iniziato un ruolo ricorrente nel legal drama della CBS The Good Wife, interpretando Maddie Hayward. Nel 2013, Tierney si è unita al cast di The Affair di Showtime, interpretando Helen Solloway, per il quale ha vinto il Golden Globe Award nel 2016.
Nel 2018, Tierney ha recitato con Steve Carell e Timothée Chalamet nel film drammatico per famiglie Beautiful Boy, basato sull’omonimo libro di memorie di David Sheff. In 2019, Tierney è apparso nel rapporto come “un esperto di antiterrorismo intenso, guidato, un po’ vendicativo, determinato a superare qualsiasi programma che promette di ottenere le informazioni che impediranno un altro attacco.”.
Nel 2019, Tierney ha dato origine al ruolo principale di Elizabeth nella premiere della West Coast della commedia di Jen Silverman Witch at the Geffen Playhouse, diretta da Marti Lyons.
Nel marzo 2020, Tierney si è unito al cast di Showtime American Rust.
Nell’ottobre 2020, Tierney si è unito al cast di Your Honor di Showtime.