Farmaci di classe IV BCS (ad esempio, amfotericina B, furosemide, acetazolamide, ritonavir, paclitaxel) presentano molte caratteristiche che sono problematiche per un’efficace somministrazione orale e per via orale. Alcuni dei problemi associati includono bassa solubilità in acqua, scarsa permeabilità, assorbimento irregolare e scarso, variabilità inter e intra soggetto e significativo effetto positivo alimentare che porta a bassa e variabile biodisponibilità. Inoltre, la maggior parte dei farmaci di classe IV sono substrato per la glicoproteina P (bassa permeabilità) e substrato per il CYP3A4 (ampio metabolismo pre sistemico) che potenzia ulteriormente il problema dello scarso potenziale terapeutico di questi farmaci. Un decennio fa, esempi estremi di composti di classe IV erano un’eccezione piuttosto che la regola, ma oggi molti candidati di farmaci in fase di sviluppo rientrano in questa categoria. La formulazione e lo sviluppo di un efficace sistema di somministrazione per i farmaci di classe IV BCS sono compiti erculei per qualsiasi formulatore. Gli ostacoli intrinseci posti da questi farmaci ostacolano la loro traduzione al mercato reale. L’importanza della composizione della formulazione e del design per lo sviluppo di farmaci di successo è illustrata in particolare dal caso BCS class IV. Per essere clinicamente efficaci questi farmaci richiedono lo sviluppo di un sistema di consegna adeguato sia per via orale che per consegna orale. Le forme di dosaggio orali ideali dovrebbero produrre sia una biodisponibilità ragionevolmente elevata che una bassa variabilità inter e intra del soggetto nell’assorbimento. Inoltre, i sistemi ideali per BCS classe IV dovrebbero produrre una concentrazione terapeutica del farmaco a volumi di dose ragionevoli per la somministrazione endovenosa. Questo articolo mette in evidenza le varie tecniche e strategie imminenti che possono essere impiegati per lo sviluppo di farmaci altamente noti BCS classe IV. Alcune delle tecniche impiegate sono sistemi di delivery a base lipidica, nanocarrier a base polimerica, ingegneria dei cristalli (nanocristalli e co-cristalli), tecnologia liquisolid, dispersioni solide autoemulsionanti e tecniche varie che affrontano il problema dell’efflusso P-gp. La revisione si concentra anche sui blocchi stradali nello sviluppo clinico delle strategie di cui sopra, come problemi in scale up, produzione secondo le linee guida cGMP, test di controllo qualità appropriati,validazione di vari processi e variabili in esso ecc. Porta anche alla ribalta l’attuale mancanza di linee guida normative che pone difficoltà durante i test preclinici e clinici per la presentazione di NDA e la successiva commercializzazione. Oggi, l’industria farmaceutica ha a disposizione una serie di strategie di formulazione affidabili e scalabili per i farmaci di classe IV BCS. Tuttavia, a causa della mancanza di comprensione della chimica fisica di base alla base di queste strategie, lo sviluppo della formulazione è ancora guidato da tentativi ed errori.