Gli spirometri possono essere usati per misurare la funzione polmonare, ma i risultati spesso indicano che le persone con i sintomi della BPCO sono sane.Credito: Jodi Jacobson / Getty
Il pneumologo James Crapo potrebbe essere semi-pensionato, ma ciò non gli ha impedito di cercare di rivoluzionare il campo della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). A 76, Crapo rimane co-direttore di un massiccio studio osservazionale sui fumatori negli Stati Uniti chiamato COPDGene, che lui ei suoi colleghi hanno iniziato 12 anni fa presso la National Jewish Health di Denver, Colorado. Dal 2008, i ricercatori di BPCO hanno lavorato per definire lo spettro dei corsi di malattia che portano alla BPCO monitorando la salute e la genetica di oltre 10.000 fumatori attuali ed ex. L’obiettivo principale dei ricercatori è capire perché solo alcune persone sviluppano la malattia. Ma lungo la strada, i dati li hanno portati a concludere che l’attuale definizione della malattia è troppo stretta. Per quanto riguarda Crapo è interessato, ha bisogno di essere completamente riscritto.
Dalla fine degli anni 1990, la BPCO è stata diagnosticata secondo una serie di criteri sviluppati dall’Iniziativa globale per la malattia polmonare ostruttiva cronica (GOLD). I medici basano le loro diagnosi sui sintomi di una persona-una tosse persistente, una forte produzione di muco e mancanza di respiro — così come la loro esposizione a fattori di rischio come il fumo e i risultati di un test della funzione polmonare, chiamato spirometria, che misura quanta aria una persona può forzare. Il punteggio della funzione polmonare deve essere inferiore a una certa soglia per una persona da diagnosticare con BPCO.
La difficoltà è che ci sono un numero enorme di persone che hanno i sintomi della BPCO e chiari segni di infiammazione delle vie aeree e danni ai polmoni sulla tomografia computerizzata (CT), ma i cui test di funzionalità polmonare indicano che sono sani. All’interno della coorte di BPCO, quasi il 40% delle persone che non hanno soddisfatto la definizione di BPCO quando hanno aderito allo studio hanno avuto una malattia in fase avanzata cinque anni dopo 1.
“Molti fumatori sono sintomatici nonostante una normale funzione polmonare — non dovrebbero essere considerati sani”, afferma Frits Franssen, medico respiratorio e ricercatore presso il Maastricht University Medical Center nei Paesi Bassi. “Sappiamo tutti che ci sono pazienti che hanno enfisema piuttosto grave ma spirometria normale, ed è una sfida classificare questi pazienti.”Senza una diagnosi formale di BPCO, queste persone sono lasciate fuori dagli studi clinici. I medici non hanno le prove di cui hanno bisogno per dire a questi pazienti cosa aspettarsi e scegliere i migliori trattamenti. I medici di solito trattano i sintomi, spesso con gli stessi farmaci usati per la BPCO, ma senza sapere quale processo biologico stanno prendendo di mira o se i farmaci avranno benefici a lungo termine.
Crapo ritiene che il modo migliore per garantire che questi pazienti siano diagnosticati e possano partecipare agli studi clinici sia introdurre nuovi sottotipi di BPCO. Ciò richiede nuovi criteri diagnostici. A novembre 2019, lui e altri 100 ricercatori hanno proposto un sistema rivisto per la diagnosi della BPCO che tiene conto dell’infiammazione polmonare e del danno tissutale catturato con l’imaging TC e utilizza una definizione più ampia di funzione polmonare anormale, oltre ai criteri esistenti di una storia di fumo e visualizzazione dei sintomi della malattia2. I criteri ampliati aumenterebbero il numero di persone negli Stati Uniti con diagnosi di BPCO da 5-10 milioni, Crapo dice.
Senza prove sul modo migliore per trattare questi pazienti, è improbabile che l’ORO adotterà i nuovi criteri per intero, dice Meilan Han, un pneumologo e ricercatore presso l’Università del Michigan ad Ann Arbor, che è sia un investigatore di BPCO e un membro del comitato scientifico di GOLD. Eppure, la maggior parte dei ricercatori BPCO stanno venendo intorno all’idea che ci sia un gruppo di persone che la ricerca ha a lungo trascurato. “Abbiamo questi pazienti sintomatici con un problema reale che non ha nome, se hanno BPCO o no”, dice Han.
Il GOLD standard
La BPCO è stata definita per la prima volta alla fine degli anni ’50, ma è stata in gran parte trascurata dai ricercatori fino agli anni’ 90. L’atteggiamento nei confronti dei pazienti era “basta smettere di fumare”, dice Crapo. Gli unici farmaci disponibili sono stati presi in prestito dall’asma. Così nel 1997, un gruppo di ricercatori di pneumologia, così come i rappresentanti dell’Organizzazione mondiale della Sanità e del National Heart, Lung and Blood Institute degli Stati Uniti, formarono GOLD come un modo per aumentare la consapevolezza della BPCO, standardizzare la sua diagnosi e incoraggiare la ricerca sulla prevenzione e il trattamento.
Spirometri erano già utilizzati al momento per condizioni come l’asma, e sono diventati lo strumento di scelta per determinare se la respirazione di una persona era ostruita. Uno spirometro è essenzialmente un insieme di tubi collegati a sensori che misurano il flusso d’aria. Per testare la BPCO, a una persona viene detto di riempire i polmoni e respirare con forza nello spirometro, che misura la quantità di aria che viene espulsa.
Per determinare se le vie aeree di una persona sono ostruite, i medici confrontano la quantità di aria che il paziente può soffiare in un secondo, chiamato volume espiratorio forzato (FEV1), al volume totale di aria che possono espirare, noto come capacità vitale forzata (FVC). Secondo GOLD, una persona può essere diagnosticata con BPCO se il rapporto tra FEV1 e FVC è inferiore a 0,7, il che significa che la persona espira meno del 70% dell’aria nei polmoni in un secondo.
L’American College of Physicians, l’US Food and Drug Administration e l’European Medicines Agency hanno tutti adottato i criteri GOLD. Ma Crapo li chiama “le manette d’oro”, perché il rigoroso cut-off per la diagnosi esclude due popolazioni di pazienti.
Meilan Han (a destra) sta studiando le diverse forme di malattia polmonare ostruttiva cronica.Credito: Leisa Thompson / Univ. Michigan
In primo luogo, ci sono quelli che sperimentano episodi di sintomi intensi chiamati esacerbazioni, ma superano il test spirometrico a pieni voti. Han sta conducendo un progetto, chiamato subpopulations and intermediate outcome measures in BPCO studio, che ha scoperto che questo gruppo di persone hanno ispessimento delle vie aeree su TAC e che i loro sintomi sono simili a quelli osservati nelle persone con prima o seconda fase BPCO3.
Il secondo gruppo lasciato fuori ha anche sintomi, esacerbazioni e un basso FEV1, ma, per qualsiasi motivo, anche il volume polmonare totale delle persone in questo gruppo è basso, mettendo il loro rapporto spirometrico sopra 0,7. Questo è indicato come rapporto conservato alterato spirometria, o prisma. Le persone colpite sono inclini a sintomi come mancanza di respiro e tosse che possono interferire con la normale attività fisica come camminare. Hanno anche un rischio più elevato di morte rispetto alle persone con valori normali di FEV1. Le persone possono avere prisma per una serie di motivi, ma per molto tempo si è ipotizzato che la maggior parte avesse una malattia polmonare fibrotica.
Lo studio BPCO ha escluso individui con qualsiasi malattia polmonare fibrotica. Ciò ha permesso ai ricercatori di condurre un confronto dettagliato a lungo termine della salute dei fumatori che sono caduti nel gruppo PRISm con quelli che hanno soddisfatto i criteri d’ORO o hanno avuto la normale spirometria. I partecipanti hanno avuto esami clinici, test spirometrici, scansioni TC dei loro polmoni e analisi del sangue ad una valutazione iniziale e poi di nuovo cinque anni dopo. L’obiettivo era trovare geni o caratteristiche cliniche che potessero aiutare a prevedere quali fumatori avrebbero sviluppato la BPCO e quanto velocemente avrebbe progredito.
Si è scoperto che le attuali misure basate sulla spirometria utilizzate per la diagnosi non erano i più forti predittori del peggioramento della malattia e della morte, afferma John Hokanson, che è a capo dell’epidemiologia per la BPCO e con sede presso la Colorado School of Public Health di Aurora. L’analisi del suo team ha rivelato che le prove TC di enfisema (una condizione in cui le sacche d’aria dei polmoni sono danneggiate) e l’infiammazione delle vie aeree erano i migliori predittori della progressione della malattia e della mortalità4. Più estesa è l’infiammazione delle vie aeree, l’enfisema o entrambi, più è probabile che la malattia della persona progredisca o che morisca, indipendentemente dai valori spirometrici.
Le persone con segni di enfisema tendevano a seguire la classica traiettoria della BPCO: prima sviluppando un basso rapporto spirometrico ma con FEV1 normale, quindi passando alla malattia in piena regola. Le persone con evidenza CT di infiammazione delle vie aeree, tuttavia, hanno avuto un decorso della malattia completamente diverso. La metà di loro aveva già la BPCO, come definito dall’ORO. L’altra metà ha iniziato con PRISm e, dopo cinque anni, quasi il 30% aveva sviluppato la fase 2, 3 o 4 BPCO — saltando la prima fase che sarebbe stata identificata dalla spirometria. È importante sottolineare che il prisma in queste persone non era il risultato di fibrosi o di qualche altra condizione — un’indicazione che il processo di malattia che ha portato alla BPCO era in corso anni prima di ricevere una diagnosi ufficiale.
Quando vide per la prima volta i dati, Crapo disse al team di epidemiologia: “Oh mio dio, hai appena cambiato la diagnosi di BPCO.”I ricercatori hanno rivelato un gruppo consistente di persone che non soddisfano l’attuale definizione di BPCO, ma sono comunque ad alto rischio di morire per la malattia. Pensa che queste persone dovrebbero essere identificate e trattate il prima possibile — e che il modo migliore per farlo è creare diverse categorie di BPCO definite da una combinazione di sintomi, imaging CT, esposizione a fattori di rischio e un basso rapporto FEV1 o FEV1:FVC.
Reazioni miste
Crapo non è il solo a pensare che la diagnosi di BPCO ha bisogno di un rinnovamento. “Non ho avuto problemi a trovare altri 100 autori da mettere sulla carta”, dice. Ma ci sono dubbi sul fatto che la proposta BPCO è il modo migliore per andare avanti.
Anche alcuni coautori della proposta sottolineano che deve essere perfezionata. “Non penso che i nostri criteri diagnostici proposti siano la migliore classificazione definitiva”, afferma Edwin Silverman, pneumologo del Brigham and Women’s Hospital di Boston, Massachusetts, e co-direttore di COPDGene. Come il team COPDGene impara di più sulla biologia dietro i modelli che stanno vedendo, dice, il suo schema sarà aggiornato.
Han dice che non è convinta che i percorsi di infiammazione delle vie aeree e dell’enfisema comprenderanno tutte le persone con BPCO. La relazione tra ciascun percorso e il rischio di mortalità è statisticamente complessa e si basa su dati provenienti da persone negli Stati Uniti di età pari o superiore a 45 anni che hanno fumato pesantemente — almeno un pacchetto di sigarette al giorno — per almeno un decennio e spesso molto più a lungo. Non è chiaro se i criteri proposti da Crapo funzionerebbero bene in altri gruppi, incluso il 10-20% delle persone con BPCO che non hanno mai fumato.
Su questo punto, Crapo e Hokanson sono incoraggiati dai dati di altri studi di popolazione a lungo termine che hanno incluso i non fumatori. Un’analisi di uno studio sulla popolazione che ha incluso quasi 5.500 fumatori e non fumatori di età pari o superiore a 45 anni nei Paesi Bassi ha mostrato che la metà delle persone con PRISMA è progredita verso la BPCO entro quattro anni e mezzi5. “Per quanto riguarda PRISm, replichiamo interamente i risultati”, afferma l’autore principale Guy Brusselle, un medico respiratorio presso l’ospedale universitario di Gand in Belgio. Il suo team sta ora analizzando le immagini CT da un sottoinsieme dei partecipanti allo studio olandese per vedere se può anche replicare i risultati di COPDGene sulle vie di infiammazione delle vie aeree e dell’enfisema.
Nel frattempo, il team di Hokanson sta analizzando la terza ondata di dati di coorte BPCO e sta scoprendo che dieci anni dopo l’inizio dello studio, l’infiammazione delle vie aeree e l’enfisema sono ancora forti predittori della progressione della malattia e della mortalità. Il team ha anche scoperto che due firme genetiche legate alla BPCO si allineano perfettamente con i due percorsi di malattia. Per Hokanson, questa è una forte prova che questi sono veri processi biologici che portano alla BPCO, ma riconosce che ci sono ancora molte lacune da colmare.
Alcuni critici sostengono che la proposta di COPDGene non è solo pratico. Franssen afferma che la dipendenza dall’imaging CT lo rende irrealizzabile al di fuori dei paesi ad alto reddito. “È davvero in conflitto con l’idea di base dell’ORO, che dovrebbe essere semplice e applicabile in tutto il mondo”, dice. Tuttavia, altri sostengono che l’imaging CT sta diventando più diffuso, specialmente come parte dei programmi di screening del cancro del polmone.
Brusselle vede notevoli benefici per lo sviluppo di farmaci che potrebbero derivare dall’espansione dell’uso della tecnologia nella diagnosi. Basta ordinare le persone in due gruppi generali di BPCO dominante o enfisema dominante delle vie aeree significherebbe studi clinici più mirati, che sono molto necessari in un campo afflitto da fallimento. Come medico, tuttavia, non pensa che lo schema BPCO offra molto per la cura del paziente. Si basa sul rischio statistico e include otto classificazioni come la BPCO possibile o probabile. “Non si può dire a un paziente, ‘hai probabile BPCO’, ” dice Brusselle. “Abbiamo bisogno di altri termini.”
Evidence gap
Crapo aveva pianificato di sostenere la revisione dei criteri diagnostici in una riunione dell’American Thoracic Society a maggio. Tuttavia, l’incontro è stato annullato a causa della pandemia di COVID-19, e non è attualmente chiaro quando verranno discussi problemi come questi.
Han ha già informato il comitato scientifico GOLD sui dati della BPCO alla riunione della European Respiratory Society dello scorso settembre, e sospetta che cercherà modi formali per definire i gruppi di pazienti che non soddisfano i criteri di spirometria ma che sono a rischio di BPCO o hanno sintomi simili alla BPCO.
David Halpin, medico consulente presso il Royal Devon and Exeter Hospital, Regno Unito, che fa parte del comitato scientifico e del consiglio di amministrazione di GOLD, afferma di non pensare che ci siano abbastanza dati su questi pazienti per assegnare diagnosi formali, soprattutto perché GOLD non può formulare raccomandazioni di trattamento basate sull’evidenza per loro. “Vorremmo sapere come trattarli al meglio, ma senza alcuna prova non possiamo formulare raccomandazioni”, dice.
Han dice che questo mette l’ORO in una situazione catch-22: l’organizzazione non può raccomandare trattamenti per questi pazienti senza prove di sperimentazione clinica, ma senza nomi per queste condizioni non ci sono quadri normativi per tali studi da svolgere, e le aziende farmaceutiche sono riluttanti a entrare nello spazio. Per contribuire a colmare il divario di prove, Han ei suoi colleghi stanno reclutando pazienti sintomatici con normali risultati spirometrici per verificare se una combinazione di due broncodilatatori — farmaci che rilassa i muscoli polmonari e allarga le vie aeree — riduce i loro sintomi e migliora la loro qualità di vita. Non ci sono prove di droga nelle opere per le persone con PRISm.
Crapo dice che le persone con prisma nella coorte BPCO che capita di ricevere un trattamento tendono a segnare più in alto sulle scale di qualità della vita, ma i numeri sono piccoli e lo studio non è progettato per testare gli interventi. Egli spera che la sua proposta incoraggerà le aziende farmaceutiche per iniziare a studiare questi pazienti in modo più sistematico, ed è stato incontro con i ricercatori del settore per offrire consigli sulla progettazione di tali studi.
Crapo sa che è improbabile che l’ORO cambierà immediatamente i criteri diagnostici per la BPCO, se non del tutto. Ed è consapevole che i criteri proposti richiedono raffinatezza e ulteriore studio. Ma crede fermamente che aspettare che la funzione polmonare diminuisca prima di fare una diagnosi stia aspettando troppo a lungo. “Ogni singolo paziente PRISm ha un alto rischio di progressione e mortalità”, afferma. “Questo deve essere riconosciuto.”