Stato attuale della tecnologia di stent biorisorbibile

Non c’è stata carenza di interesse per le tecnologie di stent biorisorbibile alle molte sessioni offerte su questo argomento o in base al numero di aziende di stent biorisorbibili start-up che hanno presentato al meeting 2017 Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (TCT). Tuttavia, c’è stata una notevole apprensione durante l’incontro su quale sarà il futuro della tecnologia.

Negli ultimi anni a TCT, c’è stato un focus lontano dai tradizionali stent metallici a eluizione di farmaci (DES) a queste tecnologie di scaffold bioresorbibili come il prossimo passo nell’evoluzione degli stent. Tuttavia, i recenti dati di prova, in particolare dal Trial ABSORB III, e il primo stent bioresorbibile commerciale di essere tirato fuori dal mercato il settembre. 14, 2017, ha smorzato quella vista.

L’ultimo ciclo di dati di prova per Abbott Absorb everolimus-eluting bioresorbable vascular scaffold (BVS) presso TCT ha fatto luce sul motivo per cui la società ha annunciato lo scorso settembre che stava tirando lo stent fuori dal mercato. I dati di diversi studi ABSORB hanno mostrato statisticamente buone prestazioni rispetto allo stent metallico Xience everolimus-eluting leader di mercato. Tuttavia, c’era un segnale nei dati per risultati leggermente più poveri, negando qualsiasi beneficio a lungo termine che lo stent potrebbe offrire. Gli esperti coinvolti nelle prove detto Assorbire ha visto un tasso di utilizzo molto basso, con stime di U.S, l’utilizzo di meno del 5 per cento.

Era noto che lo stent bioresorbibile Absorb aveva i suoi limiti, ma l’obiettivo con la nuova tecnologia erano i suoi attesi benefici tardivi quando lo stent si dissolve dopo tre anni. Tuttavia, questi benefici non sono stati ancora dimostrati nello studio ABSORB III, mentre il dispositivo presenta diversi svantaggi, tra cui i risultati più poveri dimostrati, ha detto Ajay Kirtane, MD SM, direttore dei laboratori di cateterizzazione cardiaca presso il New York-Presbyterian Hospital / Columbia University Medical Center, che è stato coinvolto negli studi ABSORB. I dati clinici precedenti sullo stent hanno mostrato benefici tardivi come il ritorno di vasomotion ai vasi trattati, l’eliminazione di un impianto metallico per preservare future opzioni chirurgiche e l’eliminazione di una protesi vascolare che potrebbe causare trombosi tardiva dello stent o restenosi.

“La cosa fondamentale con questa tecnologia è che hai una tassa da pagare (compromessi in deliverability) che si spera sarà compensata da un beneficio tardivo con questi dispositivi”, ha spiegato Kirtane. “Sfortunatamente, quando si guardano i risultati dello studio ABSORB III, anche se non statisticamente significativo, c’è una maggiore incidenza di fallimento della lesione bersaglio, e il fallimento della nave bersaglio è certamente maggiore rispetto allo stent Xience. E anche cose come la trombosi dello stent della lesione bersaglio e l’infarto miocardico sono più alte con questo dispositivo. Questa non è una tassa che vogliamo pagare, né come medici né per i nostri pazienti.”

Kirtane ha detto che la sicurezza è sempre una preoccupazione principale con qualsiasi nuova tecnologia e che i dati hanno sollevato preoccupazioni.

” La vera domanda è se questo dispositivo è sicuro nel breve termine, anche fuori a due o tre anni, come stent metallici convenzionali farmaco eluenti. Penso che sia uno dei motivi per cui gli operatori hanno smesso di utilizzare questo dispositivo in larga misura e perché alla fine Abbott ha smesso di commercializzare il dispositivo”, ha detto Kirtane. “Anche con una tecnica migliore (utilizzata nel trial ABSORB IV) sembra ancora che lo stent sia paragonabile alla nostra attuale generazione di stent metallici. Questo è il motivo per cui abbiamo visto l’utilizzo globale nel suo complesso calo.”

I dati degli altri studi ABSORB presentati al TCT, inclusa un’analisi complessiva, hanno mostrato che lo stent è tecnicamente difficile da impiantare e i risultati variano a seconda dell’esperienza dell’operatore e delle tecniche utilizzate per impiantare il dispositivo.

“L’ipotesi era che usando le migliori tecniche di impianto, potremmo mitigare questi risultati, ma non mi sembra che se usi l’Absorb solo in vasi più grandi sarai immune ad alcuni degli effetti indesiderati dello stent”, ha spiegato Kirtane. “Questo stent non ha nemmeno il campo di gioco. I nostri stent di generazione attuale sono così buoni che anche gli operatori che non usano una tecnica superba possono ancora ottenere buoni risultati. Considerando che questo dispositivo, perché è più difficile da inserire, è più ingombrante e altri fattori, i risultati sono ulteriormente soggetti alla tecnica più il dispositivo stesso con i suoi montanti più spessi.”

Nonostante i dati mostrino risultati leggermente più poveri con Absorb, Kirtane e altri leader chiave di TCT non pensavano che questo significasse la fine dello sviluppo della tecnologia stent bioresorbibile. Tutti hanno detto che ha solo bisogno di essere ulteriormente raffinato in un dispositivo che può almeno corrispondere stent metallici attuali per facilità di impianto e mostrare almeno buono come, o meglio, risultati clinici.

“L’idea ha una promessa”, ha detto Kirtane. “Se si dispone di un dispositivo che va via nel tempo, allora forse si può abbassare gli eventi in ritardo. Questo è qualcosa che intuitivamente ha senso e forse sarà dimostrato. Questi studi non sono morti, seguiremo questi pazienti più a lungo e vedremo quali sono i risultati. La sfida però è che si doveva studiare migliaia di pazienti con massicci investimenti con questa tecnologia, e poi vederlo fallire, in un certo senso, in questo modo mette davvero un ammortizzatore sul campo. Ma questo non significa che non possiamo fare uno stent migliore che avrà montanti più sottili e potenzialmente funzionerà meglio.”

Abbott continua ad assorbire lo sviluppo

Abbott ha detto che continuerà la sua ricerca in tecnologie bioresorbibili. Il Chief Medical Officer di Abbott Charles Simonton, MD, FACC, FSCAI, ha parlato alla riunione del municipio della FDA al TCT 2017. Ha detto che la società sta lavorando su un nuovo stent bioresorbable del puntone da 99 micron. L’Absorb BVS era di 150 micron, il che ha causato problemi di consegna e problemi nelle piccole navi.

“C’è sicuramente un futuro per questa tecnologia”, ha detto Simonton. “I tassi di eventi avversi sono così bassi (con la moderna tecnologia stent) non c’è molto spazio per i problemi nella fase iniziale, anche se i risultati a lungo termine potrebbero essere migliori. Ci accingiamo a lavorare su un piccolo dispositivo puntone e lavorare sulla riduzione del fallimento lesione bersaglio nel primo anno.”

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Esiste un rischio per i pazienti con stent assorbenti impiantati?

La tendenza verso risultati più poveri dallo studio ABSORB III presentato al TCT 2017 ha spinto la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti a emettere una lettera di avvertimento ai fornitori di assistenza sanitaria in ottobre. 31, 2017. La FDA ha dichiarato che i risultati provvisori dello studio triennale dello studio pivotal ABSORB III hanno continuato a mostrare un aumento dei tassi di eventi cardiaci avversi principali e trombosi dello stent nei pazienti trattati con Absorb rispetto a Xience.

“Non penso che ci dovrebbe essere alcun allarme per i pazienti che hanno già uno di questi stent, ci sono cose che possono essere fatte, come un’estensione della terapia dual-antiaggregante, e anche solo un attento monitoraggio medico”, ha detto Kirtane. “Questi non sono rischi elevati, solo rischi marginalmente aumentati rispetto all’attuale generazione di DES.”

I dati dello studio ABSORB III hanno sollevato preoccupazioni

I risultati di due anni dello studio ABSORB III sono stati presentati alla riunione dell’American College of Cardiology (ACC) 2017 e hanno mostrato risultati misti per Absorb, che potrebbero aver reso alcuni medici più preoccupati del suo uso all’inizio di 2017. Lo studio su 2.008 pazienti ha mostrato che Absorb aveva risultati paragonabili a Xience, ma aveva una percentuale leggermente più alta di risultati scarsi. Ciò ha sollevato preoccupazione per i tassi leggermente più elevati di Assorb di fallimento della lesione bersaglio, scarsi risultati in vasi da 2,5 mm o più piccoli e alcuni casi di trombosi tardiva dello stent.

” Quello che abbiamo presentato era davvero la differenza tra l’anno uno e l’anno due dello studio. I tassi di eventi erano in realtà piuttosto bassi in entrambi i gruppi, leggermente più alti con Absorb”, ha spiegato Stephen Ellis, MD, professore di medicina e direttore di cardiologia interventistica presso la Cleveland Clinic, che ha presentato i dati ABSORB III all’ACC.17.

Con gli studi ABSORB II e ABSORB Japan, sono stati riscontrati casi di trombosi tardiva dello scaffold. Ellis ha detto che questo era il segnale di sicurezza chiave a cui i ricercatori hanno prestato maggiore attenzione negli studi ABSORB III e IV. In ABSORB III, Ellis ha detto che c’erano quattro pazienti su 1.300 che hanno ricevuto lo stent Absorb che aveva trombosi tardiva dello stent. Ellis ha detto che due pazienti erano fuori dalla terapia dual-antiaggregante e nessuno di loro ha ricevuto quella che sarebbe considerata una tecnica di impianto contemporanea. Ha detto che Absorb può essere impiantato in modo sicuro con risultati paragonabili a Xience, ma richiede una manipolazione speciale, un’attenta selezione del paziente e l’uso di tecniche specifiche applicabili solo all’Absorb. L’esperienza utente con il dispositivo svolge anche un ruolo, ha detto.

Tecnica di impianto ottimale per stent biorisorbibili

Uno dei problemi quando lo stent Absorb è stato rilasciato per la prima volta sul mercato era che molti operatori pensavano che potesse essere utilizzato proprio come gli stent metallici utilizzati per l’impianto. Ellis ha detto che molti degli operatori di prova ASSORBONO sentito in questo modo troppo, ma è stato trovato diverse tecniche erano necessari perché non si comportano esattamente come DES convenzionale.

“Uno dei meccanismi con cui funzionano gli stent metallici che eludono i farmaci è che possono effettivamente segnare la nave”, ha spiegato Ellis. “È un po’ come calpestare la neve con uno sci di fondo anziché con una racchette da neve. Ma, non è possibile incorporare l’Assorbire facilmente nella parete del vaso, e il dispositivo è più spesso, quindi tende a sporgere abbastanza nel lume, e questo è intrinsecamente trombogenico.”

Ellis ha detto che il modo principale per aggirare questo problema è la preparazione della parete del vaso con pre-dilatazione aggressiva e post-dilatazione ad alta pressione con un palloncino leggermente sovradimensionato. “Quelle tecniche sembrano portare a risultati migliori”, ha detto Ellis.

Anche il dimensionamento dei vasi è più critico con gli stent bioresorbibili, perché non si espandono troppo facilmente o così come gli stent metallici.

Inoltre, l’Absorb non funziona bene nei vasi più piccoli e non può essere facilmente snaked attraverso vasi tortuosi come le sue controparti DES metalliche. Entrambi i problemi sono legati ai montanti di stent spessi.

Lo studio ABSORB IV ha preso in considerazione molte di queste lezioni, incorporando quella che ora è considerata una tecnica di impianto biorisorbibile ottimale. “Non penso che avremo un buon confronto tra Xience e Absorb quando otterremo i risultati di un anno dello studio ABSORB IV, che è stato effettuato con meno piccoli vasi e utilizzando migliori tecniche di impianto”, ha detto Ellis all’ACC lo scorso marzo.

Tuttavia, mentre i primi risultati di 30 giorni di ABSORB IV presentati a TCT 2017 in ottobre hanno rilevato che Absorb non è inferiore a Xience, è stato associato a tassi più elevati di fallimento della lesione bersaglio e trombosi del dispositivo rispetto all’attuale DES metallico, anche con tecniche di impianto ottimali.

Lo smontaggio dello stent bioresorbibile può portare a trombosi tardiva

Stent strut apposizione saldamente contro la parete del vaso è stato a lungo visto come tecnica di impianto ottimale. L’apposizione solida consente allo stent di essere endotelializzato e incorporato nella parete del vaso nel tempo. Tuttavia, l’Assorbimento, essendo fatto di una plastica flessibile rispetto al metallo, significa che ha limitazioni su quanto può essere espanso prima che i montanti si rompano. Può anche rinculo dopo l’espansione perché non è rigido come il metallo. Ellis ha detto che questo è uno dei problemi con l’Assorbire, dove buona apposizione a volte è difficile da raggiungere. Ha detto che questo può portare a quello che ora viene definito come smantellamento nel tempo, come i montanti stent bioresorbable degradanti cadere nel lume.

“Se il dispositivo non è ben apposto alla parete del vaso, quando la parete del vaso guarisce, non guarisce attorno al dispositivo per abbracciarlo, il dispositivo è una sorta di penzoloni”, ha spiegato Ellis. “Va tutto bene se il dispositivo ha un certo livello di integrità strutturale, ma quando inizia a perdere quell’integrità strutturale, un po’ come una tagliatella dura che va a una tagliatella bagnata, si infrange nel lume del vaso, che è intrinsecamente trombogenico.”

Ellis ha detto che gli stent metallici non perdono la loro integrità strutturale, quindi questo fenomeno non è stato osservato con stent di generazione precedente ed è specifico per gli scaffold bioresorbibili.

Cosa riserva il futuro agli stent biorisorbibili

Ellis ha affermato che gli studi sugli stent metallici si sono tradizionalmente concentrati sui risultati di un anno, ma il futuro della tecnologia degli stent si sta trasformando verso il miglioramento dei risultati a lungo termine, anni dopo l’impianto. Ha detto che questo è dove la tecnologia bioresorbable detiene ancora un sacco di promesse. Come evidenziato dal gran numero di partecipanti TCT alle sessioni bioresorbibili e dalle numerose aziende che lavorano allo sviluppo di nuovi stent bioassorbibili, la tecnologia ha avuto una battuta d’arresto ma non viene abbandonata.

“Lo stent Xience che abbiamo confrontato con Absorb è un ottimo dispositivo di seconda generazione”, ha detto Ellis. “In circa 650 pazienti nello studio ABSORB III che hanno ricevuto una Xience, non abbiamo visto alcuna trombosi dello stent, il che è stato un po’ inaspettato.”Ha detto che è normale per i pazienti che ricevono un Xience e altri DES metallici di generazione corrente avere un tasso di eventi 2-3 per cento dopo il primo anno, anno dopo anno. “Si spera che facendo andare via il dispositivo sarà meglio, ma dobbiamo dimostrarlo”, ha concluso.

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