Aktueller Stand der bioresorbierbaren Stenttechnologie

An Interesse an bioresorbierbaren Stenttechnologien mangelte es nicht bei den vielen zu diesem Thema angebotenen Sitzungen oder basierend auf der Anzahl der Start-up-Unternehmen für bioresorbierbare Stents, die auf dem Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (TCT) Meeting 2017 vorgestellt wurden. Bei dem Treffen gab es jedoch spürbare Besorgnis darüber, wie die Zukunft der Technologie aussehen wird.

In den letzten Jahren lag der Fokus bei TCT weg von den traditionellen metallischen Drug-Eluting-Stents (DES) hin zu diesen bioresorbierbaren Gerüsttechnologien als dem nächsten Schritt in der Stent-Evolution. Jüngste Studiendaten, insbesondere aus der ABSORB III-Studie, und der erste kommerzielle bioresorbierbare Stent, der im September vom Markt genommen wurde. 14, 2017, hat diese Ansicht gedämpft.

Die neueste Runde von Studiendaten für das Abbott Absorb Everolimus-eluierende bioresorbierbare Gefäßgerüst (BVS) bei TCT beleuchtet, warum das Unternehmen im vergangenen September angekündigt hat, den Stent vom Markt zu nehmen. Daten aus mehreren ABSORB-Studien zeigten statistisch eine gute Leistung im Vergleich zum marktführenden Xience Everolimus-eluierenden Metall-Stent. Es gab jedoch ein Signal in den Daten für etwas schlechtere Ergebnisse, was die langfristigen Vorteile des Stents zunichte machte. An den Studien beteiligte Experten sagten, sie hätten eine sehr niedrige Nutzungsrate gesehen, mit Schätzungen von U.S, Verwendung von weniger als 5 Prozent.

Es war bekannt, dass der absorbierende bioresorbierbare Stent seine Grenzen hatte, aber das Ziel der neuen Technologie war der erwartete späte Nutzen, wenn sich der Stent nach drei Jahren auflöst. Diese Vorteile wurden jedoch in der ABSORB III-Studie noch nicht nachgewiesen, während das Gerät mehrere Nachteile aufweist, einschließlich der nachgewiesenen schlechteren Ergebnisse, sagte Ajay Kirtane, MD, Direktor der Cardiac Catheterization Laboratories am New York-Presbyterian Hospital / Columbia University Medical Center, der an den ABSORB-Studien beteiligt war. Frühere klinische Daten zum Stent zeigten späte Vorteile wie die Rückkehr der Vasomotion zu den behandelten Gefäßen, die Eliminierung eines metallischen Implantats zur Erhaltung zukünftiger chirurgischer Optionen und die Eliminierung einer Gefäßprothese, die eine späte Stentthrombose oder Restenose verursachen könnte.

„Das Wichtigste bei dieser Technologie ist, dass Sie eine Steuer zahlen müssen (Kompromisse bei der Zustellbarkeit), die hoffentlich durch einen späten Nutzen mit diesen Geräten ausgeglichen wird“, erklärte Kirtane. „Wenn man sich die Ergebnisse der ABSORB-III-Studie ansieht, gibt es leider eine höhere Inzidenz von Zielläsionsversagen, obwohl dies statistisch nicht signifikant ist, und das Zielgefäßversagen ist im Vergleich zum Xience-Stent sicherlich größer. Und sogar Dinge wie Zielläsions-Stentthrombose und MI sind mit diesem Gerät höher. Dies ist keine Steuer, die wir zahlen wollen, weder als Ärzte noch für unsere Patienten.“

Kirtane sagte, die Sicherheit sei bei jeder neuen Technologie immer ein Hauptanliegen, und die Daten haben Bedenken geäußert.

„Die eigentliche Frage ist, ob dieses Gerät kurzfristig, sogar bis zu zwei oder drei Jahren, so sicher ist wie herkömmliche metallische arzneimitteleluierende Stents. Ich denke, das ist einer der Gründe, warum die Betreiber dieses Gerät zu einem großen Teil nicht mehr verwenden und warum Abbott letztendlich die Kommerzialisierung des Geräts eingestellt hat „, sagte Kirtane. „Selbst mit einer besseren Technik (die in der ABSORB IV-Studie verwendet wurde) scheint der Stent im Vergleich zu unserer aktuellen Generation von Metallstents immer noch vergleichbar zu sein. Aus diesem Grund haben wir gesehen, dass die globale Auslastung insgesamt gesunken ist.“

Daten aus den anderen ABSORB-Studien, die auf der TCT vorgestellt wurden, einschließlich einer Gesamtanalyse, zeigten, dass der Stent technisch schwierig zu implantieren ist und die Ergebnisse je nach Erfahrung des Bedieners und den zur Implantation des Geräts verwendeten Techniken unterschiedlich sind.

„Die Hypothese war, dass wir mit den besten Implantationstechniken diese Ergebnisse abschwächen könnten, aber es scheint mir nicht, dass Sie gegen einige der unerwünschten Wirkungen des Stents immun sein werden, wenn Sie den Stent nur in größeren Gefäßen verwenden“, erklärte Kirtane. „Dieser Stent nicht einmal das Spielfeld. Unsere Stents der aktuellen Generation sind so gut, dass selbst Bediener, die diese Technik nicht anwenden, immer noch gute Ergebnisse erzielen können. Während dieses Gerät, weil es schwieriger zu installieren ist, sperriger ist und andere Faktoren, unterliegen die Ergebnisse weiterhin der Technik und dem Gerät selbst mit seinen dickeren Streben.“

Trotz Daten, die etwas schlechtere Ergebnisse mit Absorb zeigten, glaubten Kirtane und andere wichtige Vordenker bei TCT nicht, dass dies das Ende der Entwicklung für die bioresorbierbare Stenttechnologie bedeutet. Sie alle sagten, es muss nur weiter zu einem Gerät verfeinert werden, das zumindest mit aktuellen metallischen Stents übereinstimmen kann, um die Implantation zu erleichtern und mindestens so gute oder bessere klinische Ergebnisse zu zeigen.

„Die Idee ist vielversprechend“, sagte Kirtane. „Wenn Sie ein Gerät haben, das im Laufe der Zeit verschwindet, können Sie möglicherweise späte Ereignisse verringern. Das ist etwas, das intuitiv Sinn macht und vielleicht bewiesen wird. Diese Studien sind nicht tot, wir werden diese Patienten länger verfolgen und sehen, was die Ergebnisse sind. Die Herausforderung besteht jedoch darin, dass Sie Tausende von Patienten mit massiven Investitionen in diese Technologie untersuchen mussten, und dann zu sehen, dass sie in gewissem Sinne versagt, was das Feld wirklich dämpft. Aber das bedeutet nicht, dass wir keinen besseren Stent herstellen können, der dünnere Streben hat und möglicherweise besser funktioniert.“

Abbott setzt seine Entwicklung fort

Abbott sagte, es werde seine Forschung an bioresorbierbaren Technologien fortsetzen. Charles Simonton, Chief Medical Officer von Abbott, FACC, FSCAI, sprach auf dem FDA Townhall Meeting auf der TCT 2017. Er sagte, das Unternehmen arbeite an einem neuen bioresorbierbaren 99-Mikron-Strut-Stent. Das absorbierte BVS betrug 150 Mikrometer, was zu Lieferproblemen und Problemen in kleinen Gefäßen führte.

„Es gibt definitiv eine Zukunft für diese Technologie“, sagte Simonton. „Die Nebenwirkungsraten sind so niedrig (mit moderner Stent-Technologie), dass früh nicht viel Raum für Probleme bleibt, auch wenn die Spätresultate besser sein könnten. Wir werden an einem kleinen Strebengerät arbeiten und daran arbeiten, das Versagen der Zielläsion im ersten Jahr zu reduzieren.“

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Besteht ein Risiko für Patienten mit implantierten Absorb-Stents?

Der Trend zu schlechteren Ergebnissen aus der ABSORB III-Studie, die auf der TCT 2017 vorgestellt wurde, veranlasste die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA), am Okt. 31, 2017. Die FDA gab an, dass die vorläufigen dreijährigen Studienergebnisse der ABSORB III-Zulassungsstudie weiterhin erhöhte Raten schwerwiegender unerwünschter kardialer Ereignisse und Stentthrombosen bei Patienten zeigten, die Absorb im Vergleich zu Xience erhielten.

„Ich denke nicht, dass es einen Alarm für Patienten geben sollte, die bereits einen dieser Stents haben, es gibt Dinge, die getan werden können, wie eine Verlängerung der dualen Thrombozytenaggregationshemmung und sogar nur eine enge medizinische Überwachung“, sagte Kirtane. „Dies sind keine hohen Risiken, sondern nur geringfügig erhöhte Risiken gegenüber dem DES der aktuellen Generation.“

Die Daten der ABSORB-III-Studie gaben Anlass zu Bedenken

Die Zweijahresergebnisse der ABSORB-III-Studie wurden auf dem Treffen des American College of Cardiology (ACC) 2017 vorgestellt und zeigten gemischte Ergebnisse für Absorb, was einige Kliniker möglicherweise früher im Jahr 2017 besorgter über ihre Verwendung gemacht hat. Die Studie mit 2.008 Patienten zeigte, dass Absorb Ergebnisse hatte, die mit Xience vergleichbar waren, aber einen etwas höheren Prozentsatz an schlechten Ergebnissen aufwiesen. Dies gab Anlass zur Besorgnis über die etwas höheren Raten von Absorb bei Zielläsionsversagen, schlechte Ergebnisse in 2,5 mm oder kleineren Gefäßen und einige Fälle von Spät-Stent-Thrombose.

„Was wir präsentierten, war wirklich der Unterschied zwischen dem ersten und dem zweiten Jahr der Studie. Die Ereignisraten waren in beiden Gruppen tatsächlich recht niedrig, bei Absorb etwas höher „, erklärte Stephen Ellis, MD, Professor für Medizin und Direktor für interventionelle Kardiologie an der Cleveland Clinic, der die ABSORB III-Daten bei ACC präsentierte.17.

Bei den Studien ABSORB II und ABSORB Iii gab es Befunde einer späten Gerüstthrombose. Ellis sagte, dies sei das wichtigste Sicherheitssignal, dem die Forscher in den Studien ABSORB III und IV mehr Aufmerksamkeit schenkten. In ABSORB III sagte Ellis, dass es vier von 1.300 Patienten gab, die den Absorb-Stent mit Spätstentthrombose erhielten. Ellis sagte, dass zwei Patienten keine duale Thrombozytenaggregationshemmer erhielten und keiner von ihnen eine moderne Implantationstechnik erhielt. Er sagte, Absorb kann sicher mit vergleichbaren Ergebnissen wie Xience implantiert werden, erfordert jedoch eine besondere Handhabung, eine sorgfältige Patientenauswahl und die Verwendung spezifischer Techniken, die nur für Absorb gelten. Die Benutzererfahrung mit dem Gerät spiele ebenfalls eine Rolle, sagte er.

Optimale Implantationstechnik für bioresorbierbare Stents

Eines der Probleme bei der Markteinführung des Absorb-Stents bestand darin, dass viele Bediener dachten, er könne genau wie die metallischen Stents verwendet werden, die sie zum Implantieren verwendeten. Ellis sagte, viele der Betreiber der KLINISCHEN Studie fühlten sich auch so, aber es wurde festgestellt, dass verschiedene Techniken benötigt wurden, weil sie sich nicht genau wie herkömmliche DES verhalten.

„Einer der Mechanismen, mit denen metallische arzneimitteleluierende Stents funktionieren, besteht darin, dass sie das Gefäß tatsächlich durchbohren können“, erklärte Ellis. „Es ist ein bisschen so, als würde man mit einem Langlaufski auf Schnee treten, im Gegensatz zu einem Schneeschuh. Aber Sie können das Gerät nicht so leicht in die Gefäßwand einbetten, und das Gerät ist dicker, so dass es dazu neigt, ziemlich weit in das Lumen hineinzuragen, und das ist inhärent thrombogen.“

Ellis sagte, der Hauptweg, um dieses Problem zu umgehen, sei die Gefäßwandvorbereitung mit aggressiver Vordilatation und Hochdruck-Nachdilatation mit einem leicht übergroßen Ballon. „Diese Techniken scheinen zu besseren Ergebnissen zu führen“, sagte Ellis.

Die Dimensionierung von Gefäßen ist auch bei bioresorbierbaren Stents kritischer, da sie sich nicht so leicht oder so gut überdehnen wie metallische Stents.

Auch in kleineren Gefäßen funktioniert das Absorb nicht gut und kann nicht so leicht durch gewundene Gefäße geschlängelt werden wie seine metallischen DES-Gegenstücke. Beide Probleme hängen mit den dicken Stentstreben zusammen.

Die ABSORB IV-Studie berücksichtigte viele dieser Lektionen und beinhaltete die heute als optimal angesehene bioresorbierbare Implantationstechnik. „Ich glaube nicht, dass wir einen guten Vergleich zwischen dem Xience und dem Absorb haben werden, wenn wir die Einjahresergebnisse der ABSORB IV-Studie erhalten, die mit weniger kleinen Gefäßen und besseren Implantationstechniken durchgeführt wurde“, sagte Ellis bei ACC letzten März.

Während die ersten 30-Tage-Ergebnisse von ABSORB IV, die im Oktober auf der TCT 2017 vorgestellt wurden, zeigten, dass Absorb Xience nicht unterlegen ist, war es mit höheren Raten von Zielläsionsversagen und Gerätethrombose verbunden als aktuelle metallische DES, selbst mit optimalen Implantationstechniken.

Abbau von bioresorbierbaren Stents kann zu einer späten Thrombose führen

Stentstrebenapposition fest an der Gefäßwand wird seit langem als optimale Implantationstechnik angesehen. Durch die feste Apposition kann der Stent im Laufe der Zeit endothelialisiert und in die Gefäßwand eingearbeitet werden. Allerdings ist die Struktur, die aus einem biegsamen Kunststoff im Gegensatz zu Metall besteht, bedeutet, dass es Einschränkungen gibt, wie viel es erweitert werden kann, bevor die Streben brechen. Es kann auch nach der Expansion zurückschlagen, da es nicht so steif wie Metall ist. Ellis sagte, dies sei eines der Probleme bei der Absorption, wo eine gute Apposition manchmal schwer zu erreichen ist. Er sagte, dies könnte dazu führen, was jetzt als Demontage im Laufe der Zeit bezeichnet wird, da die abbauenden bioresorbierbaren Stentstreben in das Lumen herabhängen.

„Wenn das Gerät nicht gut an der Gefäßwand angebracht ist, wenn die Gefäßwand heilt, heilt es nicht um das Gerät herum, um es zu umfassen, das Gerät bleibt irgendwie hängen“, erklärte Ellis. „Das ist alles schön und gut, wenn das Gerät ein gewisses Maß an struktureller Integrität aufweist, aber wenn es anfängt, diese strukturelle Integrität zu verlieren, wie eine harte Nudel, die zu einer nassen Nudel wird, floppt es in das Gefäßlumen, das inhärent thrombogen ist.“

Ellis sagte, dass metallische Stents ihre strukturelle Integrität nicht verlieren, so dass dieses Phänomen bei Stents der vorherigen Generation nicht beobachtet wurde und spezifisch für bioresorbierbare Gerüste ist.

Was die Zukunft für bioresorbierbare Stents bereithält

Ellis sagte, dass sich Studien mit metallischen Stents traditionell auf die Einjahresergebnisse konzentriert haben, aber die Zukunft der Stenttechnologie dreht sich um die Verbesserung der langfristigen Ergebnisse Jahre nach der Implantation. Er sagte, dies ist, wo bioresorbierbare Technologie noch viel versprechen hält. Wie die große Anzahl von TCT-Teilnehmern bei bioresorbierbaren Sitzungen und die zahlreichen Unternehmen, die an der Entwicklung neuer bioabsorbierbarer Stents arbeiten, belegen, hat die Technologie einen Rückschlag erlitten, wird aber nicht aufgegeben.

„Der Xience-Stent, mit dem wir ihn verglichen haben, ist ein sehr gutes Gerät der zweiten Generation“, sagte Ellis. „Bei etwa 650 Patienten in der ABSORB-III-Studie, die eine Xience erhielten, sahen wir überhaupt keine Stentthrombose, was etwas unerwartet war.“ Er sagte, es sei normal, dass Patienten, die ein Xience und andere metallische DES der aktuellen Generation erhalten, nach dem ersten Jahr Jahr für Jahr eine Ereignisrate von 2-3 Prozent haben. „Es ist zu hoffen, dass es besser wird, wenn das Gerät weggeht, aber wir müssen es beweisen“, schloss er.

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