ミドルタウンが現在あるコネチカット川西岸の土地には、マタベセット族インディアン（Mattabesett Native Americans、Mattabesec、Mattabeseckとも綴られていた）が住んでいた。 最初のヨーロッパ人開拓者がこの地域に到着した時点で、マッタベセット族はコネチカット渓谷のアルゴンキン語族のグループの一部であり、ソウヒアグという名前の単一の酋長の下にあった。
植民地開拓のための計画は1646年に一般裁判所によって策定され、最初の移住者は1650年に近くのコネチカット植民地から来た。 1651年9月11日、コネチカット州裁判所が「マッタベセット」の町を設立した。 数年後の1653年11月、開拓地はミドルタウンと改名された。 この名前は、この場所がグレート川のウィンザーとセイブルックのほぼ中間にあったために選ばれました。 人生は、これらの初期の植民地時代のピューリタンのために容易ではなかった; ニューイングランドの岩の多い土壌で土地を掃除し、家を建て、農場を手入れすることは労働集約的な試練でした。 彼らは厳格な社会を持っていた;コネチカット植民地での死によって法的に罰せられる犯罪には、”魔術、冒涜、両親の呪いまたは殴打、子供の負えない頑固さが含まれていた。”
当時、イギリスの植民者の伝統的な同盟国であり、マッタベセットや他の地元の部族の敵であったペコ-モヒガンは、17世紀後半にミドルタウン地域に到着し、彼らと地元のネイティブ-アメリカンの部族との間の紛争が続いた。 マッタベセット族や他の部族は、モヒガン族を「人間の駆逐艦」と呼んだ。”Sowheagは植民者が介入することを望んだ。 彼らはしませんでした。 天然痘の流行はマタベセット族の間で高い死亡率を引き起こし、抵抗する能力を低下させ、部族としての結束を混乱させた。 1676年までに、ピューリタンは元のマッタベセット準州の300エーカー(1.2km2)を除くすべてを所有していた。 インディアンは、17世紀のニューイングランドの他の植民地の場所で同様の病気と没収の運命に苦しんだ。
18世紀、ミドルタウンはコネチカット州で最大かつ最も繁栄した開拓地となった。 アメリカ独立戦争の時までに、ミドルタウンは繁栄した港であり、住民の三分の一が商人や海上活動に関わっていた。 開拓者の中には、ミドルタウンの初期の経済において奴隷化されたアフリカ人を労働者として扱い、国内の使用人、労働者、海運業で働いていた者もいた。 アフリカ人奴隷は1661年にカリブ海のバルバドスからイギリス人によって輸入された。 1756年までにミドルタウンにはコネチカット州で3番目に大きな奴隷人口があり、218人の奴隷に対して5,446人の白人が住んでいた。
ミドルタウンの商人たちはコネチカット川河口にあるセイブルックバーの開拓を推し進め、後に1785年にミドルセックス郡の創設を求めた。 “ミドルセックス”という名前は、ロンドンがイングランドのミドルセックス郡のテムズ川沿いのロングリバー港の頭にあったのと同じように、ミドルタウンをロングリバー港の頭にすることを意図していたために選ばれた。 同じ人物がミドルセックス-ターンパイク（現在のルート154）を設立し、コネチカット川の西側のすべての開拓地を結び、長い港を作ることを意図していた。
アメリカ独立戦争の後、コネチカット州と北部の大半の州は奴隷制を廃止した。 港の衰退は、19世紀初頭にアメリカとイギリスの関係が緊張し、その結果として貿易制限が生じ、1812年の戦争につながった期間に始まった。 港は戦争の制限から回復することはありませんでした。 1814年、ミドルタウンのトマス・マクドノ提督がアメリカ軍を率いてシャンプレーン湖での勝利に導き、イギリス軍がニューヨークへの侵攻を望んだことを終わらせた。 戦争の後、ニューイングランドの家族の移住は西にニューヨークに続き、後に五大湖周辺の中西部に進み、そこではより多くの土地が利用可能になった。
19世紀、ミドルタウンは銃器製造の主要な中心地となった。 この地域の多くの銃製造業者が、1812年の戦争中にアメリカ合衆国政府にピストルの大部分を供給した。 しかし、その戦争の後、この事業の中心はマサチューセッツ州スプリングフィールドとコネチカット州ハートフォードとニューヘイブンに移った。 （コネティカット産業の歴史も参照のこと。)
1831年にウェスリアン-カレッジが設立された。 それは米国の主要なリベラルアーツ大学の一つとなりました。 大学は、同じサイト上の以前の教育機関、パートリッジのアメリカ文学、科学、軍事アカデミーを置き換えました。 それはバーモント州ノリッジに移り、後にノリッジ大学として発展しました。
元のキャンパスの二つの主要な建物は、ミドルタウンの人々によって都市に学術機関を誘致するために建設されました。 1841年、ミドルタウンは州初の公立高校を設立し、当初は9歳から16歳までのすべての生徒が地区の学校に通っていた。
19世紀半ばには、製造業がミドルタウンの経済の主力として貿易に取って代わった。 しかし、鉄道事業者がハートフォードとニューヘイブンの間に鉄道を建設する際にミドルタウンを迂回した後、産業の成長は限られていた。 ミドルタウンのホワイトロックからポートランド近郊のボドキンロックまで鉄道吊り橋を建設するという野心的な計画があったが、これは実用的ではない解決策と見られていた。
ミドルトン人は南北戦争で積極的な役割を果たした。 ジョセフ・K・マンスフィールド将軍はアンティータムの戦いで北軍の将軍だったが、1862年に戦死した。 アンティータムでのもう一つの犠牲者はジョージ・テイラー准将であり、ミドルタウンの私立陸軍士官学校で教育を受けていた。 人気のある南北戦争の行軍歌”ジョージアを通って行進”は、ミドルタウンの居住者であるヘンリー-クレイ-ワークによって書かれた。 一部の住民は廃止運動に積極的であり、都市は地下鉄道沿いのハブでした。
19世紀後半には、製造業が都市経済の主力であり、特に海洋ハードウェア（Wilcox,Crittendon&Co.）とタイプライター（ロイヤルタイプライター）。 また、市内にはいくつかの工作機械&金型メーカーがありました。 ミドルタウンはグッドイヤーの主要な部隊の拠点であった。 また、パイオニア自動車メーカーのアイゼンハイツHorseless Vehicle Companyがありました。 全国博覧会や現在の博物館のコレクションに含まれている他のメーカーには、ミドルタウン-プレート-カンパニー（シルバー）、ミドルタウン-シルバー社が含まれている。 パーマー（ハンモック）とも呼ばれています。
ミドルタウンはまた、メジャーリーグベースボールチームであるナショナル-アソシエーションのミドルタウン-マンスフィールズの本拠地でもあった。
19世紀後半から20世紀初頭にかけて、この都市は主にイギリス諸島からのプロテスタントの人々によって定住された後、人口動態の変化を受けた。 最初はアイルランド人が大飢饉に対応しており、その後多くのイタリア人移民がミドルタウンの工場や農場で働くために到着した。 イタリア人の多くは、シチリア島のメリリからの移民であった。 どちらのグループも主にローマ-カトリックであった。
ポーランド人とドイツ人の到着が続き、これらの移民の多くもカトリックであった。 1910年までに人口は約21,000人に膨れ上がっていた。 一方、アフリカ系アメリカ人の数は53人に減少した。 雇用主は白人移民を雇うことを選んだ。 世紀の後半には、南部からのより多くのアフリカ系アメリカ人は、その産業の仕事とより良い社会的条件のために地域に移住しました。 彼らは1970年まで、20世紀の間に大移住の一部でした。
1980年代初頭、二人のウェスリアン教授は、ベトナム戦争における米国の東南アジアへの関与の後に追放された少数のカンボジア難民のグループをミドルタウンに連れて行くよう手配した。 彼らは後にチベットからの移住者がいるように、繁栄したカンボジアのコミュニティを開発しました。 ミドルタウンはまた、インドや東南アジアの他の地域からのヒンドゥー教徒の移民を引き付け、ミドルタウンにコネチカット州で最初のヒンズー教の寺院を設立した。
何十年にもわたって、新しい移民はレストランによって提供される様々な料理の上昇を刺激した。 これは、都市の最もよく知られている側面の一つとなっています。
ミドルタウンは1927年と1936年に洪水に見舞われ、1938年にはニューイングランド大ハリケーンに見舞われた。 1938年にコネチカット川に架かるアリゴニ橋が完成した。 これはミドルタウンとポートランドを結ぶための以前の橋に取って代わられ、東をポイントするようになった。
1950年代、自動車の人気が高まるにつれて、政府当局者はミドルタウンとコネチカット川を効果的に分離する高速道路の建設を承認し、長い間その開発を支持していた。 高速道路の建設は、18世紀からの多くの建物を含む歴史的な地域を破壊した。 新しい郊外の開発は、新しいを買うためにお金で人々を集め、古い近所の外に建設されました。 20世紀半ば、ミドルタウンと同様の町は重工業と製造業の雇用を失い、沖合に移動し、人口は一般的に減少した。 1990年代までに代替経済が発展し始めた。
この期間、都市は”都市再生”の名の下に多くの古い建物を取り壊したが、時には新しい開発が何年も遅れた。 繁華街には大きな平らな駐車場があったか、建物が放棄されて空のままになっていました。 高い失業率と限られた機会、および薬物の問題の増加により、犯罪が増加した。 1960年代、プラット-アンド-ホイットニー-エアクラフトはミドルタウンのマロマスセクションに大きな工場を開設した。 同時に、開発者はオークグローブ乳製品の大部分を含む市の残りの農場の多くを購入し、地元の労働者や周辺都市への通勤者のための住宅郊外として再開発した。
1970年代には、Oddfellows Playhouseが設立されました。 劇場は演劇や他の公演で実行するために州の周りから毎年何百人もの若者を魅了しています。 プレイハウスはコネチカット州でも数少ない青少年劇場の一つである。 ワシントン通り128番地にあり、ミドルタウンのメインストリートから角を曲がったところにある。
1990年代、市、ミドルセックス商工会議所、ウェズリアン大学のパートナーシップは、ミドルタウンのメインストリートに大幅に投資し、都市デザインを改善し、新 彼らの行動はミドルタウンのダウンタウンの復活を助けた。 犯罪は減少し、新しいレストランやお店がオープンしました。
1827年に建てられたハイ-ストリートにあるサミュエル-ワズワース-ラッセル-ハウスは、2001年に国定歴史建造物に指定された。 また、ハイストリートに位置し、1840年に建てられたAlsopハウスは、2009年に国定歴史建造物に指定されました。 両方の建物はウェスリアンキャンパスの一部です。