Legemiddelmålreseptorgener I Kardiologi
β 1-reseptorer er lokalisert i hjertet og nyrene, hvor de er involvert i regulering av hjertefrekvens, hjertekontraktilitet og plasmareninfrigivelse. B1-reseptormedierte effekter bidrar viktigere til patofysiologien til mange kardiovaskulære sykdommer, inkludert hypertensjon, koronararteriesykdom og hjertesvikt. Spesielt fører plasmareninfrigivelse og aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet til økt blodvolum og vasokonstriksjon ved hypertensjon. Økning i hjertefrekvens og hjertekontraktilitet øker myokardisk oksygenbehov, og bidrar dermed til myokardisk iskemi hos pasienter med koronar hjertesykdom. Videre er økt sympatisk nervesystemaktivitet en av de primære mekanismene som bidrar til kardial remodeling og hjertesvikt progresjon. Følgelig utøver β blokkere gunstige effekter på tvers av kardiovaskulære sykdommer, noe som resulterer i blodtrykksreduksjon i hypertensjon, senking av myokardisk oksygenbehov ved iskemisk hjertesykdom og demping av hjerteomforming ved hjertesvikt. Det er holdepunkter for at genetisk variasjon for adrenerge reseptorer med adrb1 kan påvirke effekten av β-blokker behandling.
ADRB1 er kodet av et intronløst gen som ligger på kromosom 10q24-26. DET er to vanlige Nonsynonymous Snper I ADRB1, p. S49G og p. R389G. S49G SNP er lokalisert i den ekstracellulære regionen av reseptoren nær aminoterminalen, OG r389g-varianten er lokalisert i cytoplasmatisk hale I G-proteinkoblingsdomenet TIL ADRB1. In vitro-studier viser mindre reseptornedregulering med reseptorens s49-form og både større reseptorkobling til G-proteinet og større adenylylcyklaseaktivitet med R389-formen . Det er etniske forskjeller I S49G-og r389g-allelfrekvensene, Med En G49-frekvens på 12 til 16% hos Kaukasiere og 23 til 28% hos Afroamerikanere og En G389-frekvens på 24 til 34% hos Kaukasiere og 39 til 46% hos Afroamerikanere. S49G Og R389G SNPs er i sterk LD slik At G49 allelet er sjelden arvet Med G389.
ADRB1-genet har vært hovedfokus for forskning på genetiske determinanter av respons på β-blokkere ved hypertensjon, koronar hjertesykdom og hjertesvikt. I hvert tilfelle har r389-allelet eller S49-R389-haplotypen vært assosiert med større respons på β-blokade, antagelig på grunn av større adrenerg aktivitet med dette allelet og haplotypen. For eksempel ga behandling av hypertensjon med metoprolol større blodtrykksreduksjon hos pasienter som var homozygot For s49-R389 haplotype enn hos bærere Av g49-eller G389-allelet. Blant pasienter med koronar hjertesykdom var S49-R389 haplotypen assosiert med økt risiko for død sammenlignet med andre haplotyper, en effekt som ble negert ved behandling med atenolol. Hos pasienter med hjertesvikt var den homozygote r389-genotypen forbundet med større forbedringer i venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon med karvedilol eller metoprolol og større overlevelsesfordeler med bucindolol . Disse kliniske dataene stemmer overens med in vitro-data som gir større agonistmedierte effekter (f.eks. større sympatisk nervesystemdrevet hemodynamisk effekt) med s49-og R389-allelene, og antyder at ADRB1-genotype er en viktig determinant for blodtrykk og hjerterespons på β-blokkere.
ADRB1-genotypen er også forbundet med β-blokkering tolerabilitet ved hjertesvikt. β blokkere er indisert for pasienter med hjertesvikt fordi de demper de skadelige effektene av det sympatiske nervesystemet på hjertesvikt progresjon. Men fordi β-blokkere har negative inotrope effekter (dvs. reduserer hjertets kontraktilitet), kan de forverre hjertesvikt ved oppstart. Av denne grunn må de startes i svært lave doser med forsiktig opptitrering. Selv om de fleste hjertesviktpasienter tolererer β-blokkerestart ved lave doser og langsom opptitrering, opplever noen signifikant forverring av hjertesvikt. PÅVIRKNINGEN AV ADRB1-genotypen på tolerabilitet for oppstart og opptitrering av blokker er undersøkt, og det ble funnet at bærere Av g389-allelet eller s49-homozygotene oftere krever økning i samtidig behandling med hjertesvikt (hovedsakelig diuretika) for symptomer på forverring av hjertesvikt ved titrering av blokker sammenlignet med pasienter med andre genotyper.
genet for alfa-2c-adrenerge reseptorer (ADRA2C), som bidrar til å regulere adrenerg aktivitet, har også vært korrelert med β-blokkerrespons. Stimulering AV ADRA2C regulerer sympatisk respons ved å hemme frigjøring av norepinefrin. ADRA2C del322-325 polymorfisme forårsaker en in-frame delesjon av 12 nukleinsyrer, noe som resulterer i tap av 4 aminosyrer I ADRA2C-proteinet og tap av proteinfunksjon. Tap AV ADRA2C funksjon forventes å resultere i mindre hemming av noradrenalin utgivelsen, og dermed økt noradrenalin nivåer og sympatisk tone. Frekvensen Av del322-325-varianten viser markert variasjon av forfedre, med en frekvens på ca. 40% hos Afroamerikanere og < 5% hos De Av Europeisk avstamning. I en stor, multisenter, randomisert, placebokontrollert hjertesviktstudie fant utprøverne at personer Med Del322 – 325-allelet hadde større reduksjoner i sympatisk aktivitet med bucindolol, en ikke-selektiv β-blokker med α 1-reseptorblokker. Imidlertid oppnådde individer med villtype (Ins322-325) ADRA2C genotype betydelige overlevelsesfordeler fra bucindolol, Mens del322-325 allelbærere ikke gjorde det. Mekanismen bak denne foreningen ble ikke bestemt. Det ble imidlertid antatt at den signifikante sympatolytiske aktiviteten med bucindolol i del322-325 allelbærere forårsaket skadelige kliniske effekter. Disse funnene kan forklare den negative sammenhengen mellom bucindololbruk og hjertesvikt overlevelse i studiepopulasjonen generelt. Spesielt, mens karvedilol, metoprolol og bisoprolol alle ble vist å forbedre overlevelse ved hjertesvikt, var bucindolol ikke . Sammenlignet med andre β-blokkerforsøk registrerte imidlertid forsøket med bucindolol et stort antall Afroamerikanere, hvor Del322 – 325-allelet, assosiert med mangel på fordel med bucindolol, er 10 ganger mer vanlig.