- Innledning
- Materialer Og Metoder
- Pasienter Og Prøver
- Genetisk Analyse
- Statistisk Analyse
- Etikkerklæring
- Resultater
- Kliniske Karakteristika hos PASIENTER MED VHL-Sykdom
- Total Overlevelse Og CHB-Spesifikk Overlevelse Hos PASIENTER MED VHL-SYKDOM
- Univariate Og Multivariate Cox Regresjonsanalyser For Total Overlevelse
- Effekter Av Ulike Organ Involvering PÅ CHB-Spesifikk Overlevelse
- Effekten AV RCC-Størrelse På Pasientoverlevelse
- Diskusjon
- Datatilgjengelighetserklæring
- Etikkerklæring
- Forfatterbidrag
- Finansiering
- Interessekonflikt
- Anerkjennelser
- Supplerende Materiale
- Forkortelser
Innledning
Von Hippel-Lindau (VHL) sykdom (MIM 193300) er en autosomal dominant tumor syndrom forårsaket av germline mutasjoner i tumorsuppressor genet VHL ligger på 3p25. Forekomsten er ~1 av 36 000-40 000 levendefødte og har høy penetrans (1-3). Godartede og ondartede svulster, inkludert hemangioblastom i sentralnervesystemet (CHB), retinal hemangioblastom (RA), nyrecellekarsinom (rcc), feokromocytom (PHEO), bukspyttkjertellesjoner, inkludert cystisk lesjon i bukspyttkjertelen, og nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen (PCL/PNET), endolymfatisk sac-tumor (ELST) og papillære cystadenomer i epididymis eller bred ligament, er de viktigste manifestasjonene av denne sykdommen (4-11). Både intra-og interfamiliell fenotypisk heterogenitet kan ses hos PASIENTER MED VHL-sykdom (12, 13).
Mange studier indikerte at overlevelsen av VHL sykdom pasienter var verre enn den generelle befolkningen. En studie i 1990 viste at median overlevelse var 49 år (14). En nylig studie rapporterte at forventet levealder for mannlige og kvinnelige pasienter var henholdsvis 67 og 60 år (15). I 2012 rapporterte en studie at median levealder for PASIENTER MED VHL-sykdom var 52 år (16). Tidligere rapporterte risikofaktorer for OVERLEVELSE av VHL-pasienter inkluderte tidlig fødselsår, færre overvåkningsbesøk, kvinnelig kjønn, positiv familiehistorie, tidlig sykdomsutbrudd, avkortende mutasjonstype og rcc større enn 3 cm (15, 17, 18). Imidlertid har ingen tidligere forskning studert effekten av involvering av hvert organ i en stor pasientgruppe.
effekten av involvering av ulike organer på overlevelse er studert i andre systemiske sykdommer. For eksempel indikerer uterin involvering dårligere overlevelse hos pasienter med diffust stort b-cellelymfom enn hos de med involvering av andre organer (19). Yuda et al. rapportert at perikardial effusjon og involvering av flere organer var prediktorer for dødelighet hos pasienter med systemisk lettkjedet amyloidose (20). Selv om noen tidligere studier etablert genotype-fenotype korrelasjoner I VHL sykdom: pasienter med missense mutasjoner er mer sannsynlig å utvikle feokromocytom, og pasienter med avkortende mutasjoner er mer sannsynlig å utvikle RCC og CHB (21-23). De eksisterende genotype-fenotype korrelasjonene kan ikke forklare andre komplekse fenotyper. Derfor er det viktig å studere prognosen FOR VHL sykdom fra et organ involvering perspektiv (23, 24).
i denne studien hadde vi som mål å studere total overlevelse og CHB-spesifikk overlevelse i en stor PASIENTGRUPPE MED VHL-sykdom som inkluderer asymptomatiske mutasjonsbærere og å undersøke påvirkning AV CHB, RCC, RA, PCL/PNET og PHEO, for å forbedre genetisk rådgivning og kliniske behandlingsstrategier for PASIENTER med VHL-sykdom.
Materialer Og Metoder
Pasienter Og Prøver
vi rekrutterte all pasientinformasjon lagret i DATABASEN TIL VHL – pasienter ved Peking Universitetets Første Sykehus. Diagnosen ble etablert når pasienten ble funnet å ha en germline VHL-genmutasjon eller oppfylt de tidligere beskrevne kliniske kriteriene (25, 26). MINST en pasient ble diagnostisert MED VHL-mutasjonstest i hver familie, bortsett fra de som nektet testen. Totalt ble 376 pasienter fra 134 familier diagnostisert. Kliniske data inkludert kjønn, familiehistorie, mutasjonstype, alder på hvert organ og dødsårsak ble oppnådd ved å gjennomgå medisinske journaler eller intervjue familiemedlemmer. Førti pasienter ble ekskludert fra studien på grunn av uklare data. Totalt 336 pasienter fra 125 familier ble til slutt inkludert i denne kohorten, hvor 298 av pasientene hadde minst EN VHL-sykdomsrelatert lesjon og 38 pasienter var asymptomatiske mutasjonsbærere.
vi registrerte overlevelsesstatusen til de 336 pasientene fra fødsel til død eller til slutten av oppfølgingen i juni 2017. Median oppfølgingstid var 37 år / person (variasjon 1-75 år), med totalt 12 966 personår.
Genetisk Analyse
Et Qiaamp DNA Blood Mini Kit (QIAGEN, Tyskland) ble brukt til å trekke ut genomisk DNA FRA perifert blod av mistenkte pasienter. Tre kodende eksoner og deres flankerende introniske regioner ble forsterket AV PCR ved hjelp av primere beskrevet tidligere (27). Missense mutasjoner, spleising mutasjoner, og små indels ble påvist ved direkte sekvensering. Et multipleksligasjonsavhengig sondeforsterkningssett (MLPA, P016-C2, MRC-Holland, Amsterdam) ble brukt til å oppdage store slettinger. Store exon slettinger ble bekreftet av sanntids kvantitativ PCR med primere beskrevet Av Ebenazer et al. (28). Pasientene ble delt inn i en missense-mutasjonsgruppe (n = 162) og en avkortende mutasjonsgruppe (n = 174) basert på kriteriene beskrevet tidligere (18).
Statistisk Analyse
pasientdemografi og grunnleggende kliniske data ble analysert ved hjelp av beskrivende statistikk. Begynnende alder av lesjoner i ulike organer ble sammenlignet Ved Bruk Av Kruskal-Wallis-test; parvise sammenligninger ble utført, Og p-verdien ble bestemt etter Bonferroni-justering. Begynnende alder i CNS-gruppen og abdominalgruppen ble sammenlignet Ved Bruk Av Mann-Whitney u-test.
fordi oppfølging ble utført fra fødselen av, har pasienter før og etter sykdomsutbrudd ulik risiko for overlevelse. Denne situasjonen passer ikke kravene i den proporsjonale faremodellen, noe Som gjør cox regresjonsanalyse upassende. I stedet ble involvering av hvert organ behandlet som en tidsavhengig kovariat i Cox regresjonsmodellen. Univariate og multivariate cox regresjonsanalyser ble brukt for å vurdere effekten AV CHB, RCC, RA, PCL/PNET og PHEO på total overlevelse. Vi brukte deretter univariate og multivariate cox regresjonsanalyser for å bestemme effekten AV RCC, RA, PCL / PNET og PHEO på CHB – spesifikk overlevelse fordi CHB er den vanligste dødsårsaken hos PASIENTER MED VHL-sykdom.
Statistisk analyse ble utført VED HJELP AV SPSS 22.0 og GraphPad Prism programvare (versjon 6). P < 0.05 ble vurdert som statistisk signifikant. For parvise sammenligninger ble Bonferronis justering utført.
Etikkerklæring
denne studien ble godkjent Av Institutional Review Board Of Peking University First Hospital (Beijing, Kina), og skriftlig samtykke ble innhentet fra alle pasienter.
Resultater
Kliniske Karakteristika hos PASIENTER MED VHL-Sykdom
CHB var den vanligste lesjonen i vår studie, og mer enn halvparten av pasientene hadde chb-lesjoner (62,2%). PCL / PNET var den nest vanligste lesjonen (46,4%). Nesten to tredjedeler av de avdøde pasientene døde AV CHB (66,2%). Prevalensen AV CHB og RCC i denne studien var generelt i tråd med resultatene fra tidligere studier (Supplerende Tabell 1). Medianår var ≤ 30 år ved UTBRUDDET AV CHB og RA, og var >30 år ved utbruddet AV RCC, PHEO og PCL / PNET (Tabell 1). VI kombinerte CHB og RA i en sentralnervesystemet (CNS) gruppe, OG RCC, PHEO OG PCL / PNET i en abdominal gruppe. Fordelingen av begynnende alder i de to gruppene er vist I Figur 1. Medianår ved oppstart av svulster i abdominale og CNS-grupper var henholdsvis 34 og 29 år. Mann-Whitney u-test indikerte at begynnende alder var signifikant yngre i CNS-gruppen enn i abdominalgruppen (P < 0,001).
Tabell 1. Alder ved utbruddet AV VHL-relaterte lesjoner.
Figur 1. Begynnende aldersfrekvens i CNS-gruppen (inkludert CHB & RA-pasienter) og abdominalgruppen (inkludert RCC, PHEO & PCL/PNET-pasienter).
Total Overlevelse Og CHB-Spesifikk Overlevelse Hos PASIENTER MED VHL-SYKDOM
total overlevelse og CHB-spesifikk overlevelse er vist I Figur 2a, B. median overlevelse for PASIENTER MED VHL – sykdom var 66 år. SAMMEN UTGJORDE CHB og RCC 95,6% av alle dødsfall. Nesten to tredjedeler av pasientene døde AV CHB-relaterte forhold og mer enn en tredjedel av pasientene døde AV RCC. Blant 209 pasienter med CHB døde 45 pasienter AV CHB, 10 pasienter døde AV RCC. Blant 138 pasienter med RCC døde 16 pasienter AV RCC, 4 pasienter døde AV CHB. Blant 86 pasienter med begge lesjoner bidro CHB og RCC likt til avdøde pasienter, begge forårsaker 8 dødsfall. CHB var den vanligste dødsårsaken enn RCC i vår studie (Tabell 2).
Figur 2. A) TOTAL overlevelse hos VHL-pasienter. (B) CHB-spesifikk overlevelse AV VHL-pasienter.
Tabell 2. Baseline kliniske egenskaper HOS PASIENTER MED VHL-sykdom.
Univariate Og Multivariate Cox Regresjonsanalyser For Total Overlevelse
Tabell 3. Univariate og multivariate cox regresjonsanalyser for total overlevelse.
Effekter Av Ulike Organ Involvering PÅ CHB-Spesifikk Overlevelse
Fordi CHB sto for nesten to tredjedeler av dødsfallet (66.2%, 45 av 68) og CHB var en signifikant risikofaktor for total overlevelse i både univariate Og multivariate cox regresjonsanalyser. Involveringen av hvert organ ble behandlet som en tidsavhengig kovariat.
Tabell 4. Univariate og multivariate tidsavhengige cox regresjonsanalyser av effekten av forskjellig organinnblanding på CHB – spesifikk overlevelse.
Effekten AV RCC-Størrelse På Pasientoverlevelse
vår database inneholdt bare 51 pasienter med en fullstendig NATURLIG HISTORIE MED RCC. Vi videre kategorisert disse pasientene i 2 grupper: den første gruppen, rcc diameter < 3 cm gjennom hele sin naturhistorie (n = 15), og den andre gruppen, rcc diameter >3 cm i perioden av sin naturhistorie (n = 36). Alle pasientene i den første gruppen overlevde, tre pasienter i den andre gruppen døde ved slutten av oppfølgingen; en døde av EN CHB-relatert tilstand, og de to andre døde av metastatisk RCC med rcc-diametrene på 7 og 8, 5 cm på diagnosetidspunktet.
Diskusjon
I denne studien var CHB og RCC fortsatt de ledende dødsårsakene hos VHL-pasienter, sammen forårsaket 95,6% av alle dødsfall. Vi analyserte effekten av hvert involvert organ på total overlevelse og CHB-spesifikk overlevelse AV VHL – sykdomspasienter. CHB og RA var uavhengige risikofaktorer for total overlevelse. Overraskende NOK var IKKE RCC en signifikant risikofaktor for total overlevelse. RA var den eneste risikofaktoren for CHB-spesifikk overlevelse. I de siste tiårene har dødsårsaken hos PASIENTER MED VHL-sykdom skiftet sterkt. I STUDIER på VHL-sykdom publisert i de tidlige årene, BIDRO CHB og RCC omtrent like mye til pasientens død; i noen studier var antall dødsfall på GRUNN AV RCC enda to ganger mer enn DET som skyldes CHB (29). I nyere studier var imidlertid ANDELEN CHB-relatert død signifikant høyere enn FOR RCC – relatert død (Supplerende Tabell 1). Slike avvik kan delvis forklares av utviklingen av avanserte bildeteknologier og behandlingsstrategier, inkludert målrettet terapi, minimal invasiv kirurgi og aktiv overvåking for Rcc, noe som bidrar til tidlig diagnose og effektiv behandling før metastase Av Rcc. På den annen side kreves farmakologisk og kirurgisk behandling for CHB ytterligere forbedring.
Selv OM RCC ved VHL-sykdom vanligvis anses å være mindre ondartet og mindre sannsynlig å metastasere og ha høyere kreftspesifikk overlevelse sammenlignet med sporadisk klarcelle RCC (30), er RCC fortsatt en viktig dødsårsak hos VHL-pasienter. De fleste dødsfall skyldes tumormetastase og tumorrelaterte komplikasjoner. Overraskende i denne studien var EFFEKTEN AV RCC på total overlevelse ikke signifikant. En koreansk studie med 24 VHL – pasienter publisert i 2009 viste lignende resultater (31). Tidligere studier har vist AT RCC-diameteren > 3 cm er en risikofaktor for metastase og total overlevelse (17, 32). I VHL – pasientdatabasen vi analyserte i denne studien, blant de 51 pasientene med fullstendig naturhistorie AV rcc-tumorstørrelse, døde bare 3 pasienter under oppfølging, noe som gjorde det umulig å utføre overlevelsesanalyse. Jilg et al. rapportert at gjennomsnittlig svulstdiameter hos pasienter uten metastaser var signifikant mindre enn hos pasienter med metastaser (33). Duffey et al. rapportert i 2004 at pasienter med Rcc mindre enn 3 cm hadde lav risiko for fjernmetastase og anbefalte 3 cm som cutoff-verdi for kirurgisk inngrep (34). RCC er fortsatt en viktig dødsårsak hos PASIENTER MED VHL-sykdom. Tumorstørrelse og vekstrate kan være av større betydning for prognose. Større studier med lengre oppfølgingsperioder er nødvendig for å studere forholdet mellom overlevelse og Rcc.
SELV OM CHB anses å være en godartet svulst, kan DET forårsake alvorlige nevrologiske defekter, som hydrocephalus, herniation og hjernestammekompresjon, og i sjeldne tilfeller intrakraniell blødning (14, 29). Perioperative / postoperative komplikasjoner kan også føre til død hos CHB-pasienter. HYPPIGHETEN AV CHB-involvering i studieprøven kan påvirke overlevelsesanalysen. 62,2% (209 av 336) pasienter hadde CHB i vår studie, som er under gjennomsnittlig antall pasienter med CHB i studiene listet opp i Tilleggstabell 1. CHB utgjorde 66.2% av alle dødspasienter i denne kohorten, som er høyere enn 6 av de 7 studiene som er listet Opp I Tilleggstabell 1. Dette kan skyldes fødselsår av pasienter. I en dansk studie publisert i 2016 økte CHB-relatert dødelighet fra 42% (fødselsår 1901-1955, 18 av 50) til 83% (fødselsår 1956-2010, 5 av 6) som fødselsår øker, med en total CHB-relatert dødelighet på 51%. Forfatteren tilskrev slike avvik til fremgang i diagnose og behandling AV RCC (15). Men i vår studie ble 83,3% (280 av 336) pasienter født etter 1955, bare 16,7% (56 av 336)pasienter født før 1955. OG CHB-relatert dødelighet var 60,1% for pasienter født før 1955, men økte til 70,1 og 75% for pasienter født i 1955-1975 og etter 1975. RA forårsaker blindhet, MEN I vår studie var RA en signifikant risikofaktor for total overlevelse og CHB-spesifikk overlevelse. Retina stammer embryologisk fra hjernen, og BÅDE CHB og RA deler de samme histopatologiske strukturene (7). Onkogenesen av hemangioblastom er relatert til dysregulering AV hif-vei som fører til økning av vaskulær endotelial vekstfaktor og erytropoietin (35, 36). Franke et al. rapportert at delesjonsmutasjoner i VHL-genet hadde høyere risiko FOR CHB og RA (37). DERMED hypoteser vi AT RA kan gjenspeile en større byrde AV CHB, noe som fører til ugunstig overlevelse AV VHL-sykdomspasienter.
Hemangioblastom er en signifikant risikofaktor for overlevelse. En annen mulig forklaring på dette er den tidligere begynnelsen av denne svulsten. Vår tidligere forskning viste at tidlig alder var en risikofaktor for total overlevelse og VHL sykdomsspesifikk overlevelse (18). Median alder ved UTBRUDDET AV CHB og RA var 28.5 og 30 år, henholdsvis, er den tidligste BLANT ALLE VHL-relaterte lesjoner. NÅR CHB og RA ble kombinert som EN CNS-gruppe, hadde denne gruppen også tidligere oppstått alder enn abdominal gruppe. Vi gjennomførte En Kruskal-Wallis-test for å sammenligne utbruddet av lesjonene i 5 organer, Og P < 0,001 antyder en signifikant forskjell. Vi gjorde videre parvise sammenligninger og p-verdien ble vurdert etter Bonferroni justering, og signifikante forskjeller i alder debut ble funnet MELLOM RA-PCL / PNET, RA-RCC, CHB-PCL / PNET, OG CHB-RCC (Supplerende Tabell 2). Derfor, selv om hemangioblastom anses å være en godartet svulst, kan den tidlige starten forverre overlevelsen TIL VHL – sykdomspasientene.
Flere tidligere studier som bare inkluderte symptomatiske pasienter, kan ha partiske resultater som overvurderer graden av involverte organer og effekten av involverte organer på pasientoverlevelse (31, 38). Vi brukte først den tidsavhengige cox-regresjonsanalysen for å evaluere effekten av hvert involvert organ på overlevelse AV VHL – sykdomspasienter. I en tidligere studie ble total overlevelse beregnet fra sykdomsdiagnose til død; men asymptomatiske mutasjonsbærere kan utvikle svulster senere og passer ikke til kravene i den proporsjonale faremodellen (17).
Denne store retrospektive studien fokuserte på ulike organinvolvering på overlevelse hos PASIENTER MED VHL-sykdom fra et klinisk perspektiv. Forventet LEVEALDER for PASIENTER MED VHL-sykdom var 66 år. TILSTEDEVÆRELSEN AV CHB og RA var de uavhengige risikofaktorene for total overlevelse. RCC var ikke en signifikant risikofaktor for total overlevelse. RA var en risikofaktor for CHB-spesifikk overlevelse. PASIENTER med RA bør ha nøye aktiv overvåking på grunn av høyere risiko for død fra CHB. Fremtidige større studier med lengre oppfølgingsperioder er nødvendig for å studere EFFEKTEN AV RCC på overlevelse AV VHL-pasienter. Disse funnene kan bidra til å veilede fremtidig genetisk rådgivning og klinisk beslutningstaking.
Datatilgjengelighetserklæring
datasettene generert for denne studien er tilgjengelige på forespørsel til den tilsvarende forfatteren
Etikkerklæring
studiene som involverte menneskelige deltakere ble gjennomgått og godkjent av Institutional Review Board Of Peking University First Hospital (Beijing, Kina). Skriftlig informert samtykke til å delta i denne studien ble gitt av deltakerens verge / pårørende.
Forfatterbidrag
KG og LC var ansvarlige for konseptet og utformingen av studien. BZ og JW behandlet de kliniske dataene. SL og XP utførte det statistiske arbeidet. BH og JZho podet manuskriptet. KM Og JZha gir tallene og tabellene. Alle forfattere reviderte manuskriptet.
Finansiering
dette arbeidet ble støttet Av De Grunnleggende Forskningsmidlene Til De Sentrale Universitetene (grant BMU2018JI002).
Interessekonflikt
forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kan tolkes som en potensiell interessekonflikt.
Anerkjennelser
forfatterne takker Li Xue-ying ved Statistisk Avdeling Ved Peking Universitets Første Sykehus for hennes hjelp med de statistiske analysene, Og Bu Ding-Fang, Medical Experiment Center, Peking Universitets Første Sykehus, for hans tekniske assistanse.
Supplerende Materiale
Forkortelser
CHB, hemangioblastom i sentralnervesystemet; RA, retinal hemangioblastom; RCC, nyrecellekarsinom; PHEO, feokromocytom; PCL/PNET, cystisk lesjon i bukspyttkjertelen og nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen.
7. Webster AR, Maher ER, Moore PÅ. Kliniske karakteristika ved okulær angiomatose ved von Hippel-Lindau sykdom og korrelasjon med germlinmutasjon. Arch Oftalmol. (1999) 117:371–8. doi: 10.1001 / archopht.117.3.371
PubMed Abstrakt | CrossRef Fulltekst | Google Scholar
10. Wanebo JE, Lonser RR, Glenn GM, Oldfield EH. Den naturlige historien om hemangioblastomer i sentralnervesystemet hos pasienter med von Hippel-Lindau sykdom. J Nevrokirurg. (2003) 98:82–94. doi: 10.3171 / jns.2003.98.1.0082
PubMed Abstrakt | CrossRef Fulltekst | Google Scholar
13. Webster AR, Richards FM, MacRonald FE, Moore PÅ, Maher ER. En analyse av fenotypisk variasjon i familiær kreft syndrom von Hippel-Lindau sykdom: bevis for modifier effekter. Am J Hum Genet. (1998) 63:1025–35. doi: 10.1086/302037
PubMed Abstrakt / Fulltekst / Google Scholar
19. El-Galaly TC, Cheah CY, Hutchings M, Mikhaeel NG, Savage KJ, Sehn LH, et al. Livmor, men ikke eggstokk, kvinnelige reproduktive organ involvering ved presentasjon av diffuse store b-celle lymfom er assosiert med dårlig utfall og en høy frekvens av sekundær cns involvering. Br J Haematol. (2016) 175:876–83. doi: 10.1111 / bjh.14325
Kryssref Fulltekst | Google Scholar
20. Yuda S, Hayashi T, Yasui K, Muranaka A, Ohnishi H, Hashimoto A, et al. Perikardeffusjon og involvering av flere organer er uavhengige prediktorer for dødelighet hos pasienter med systemisk lettkjedet amyloidose. Intern Med. (2015) 54:1833–40. doi: 10.2169 / internalmedisin.54.3500
PubMed Abstrakt | CrossRef Fulltekst | Google Scholar
27. Wu P, Zhang N, Wang X, Ning X, Li T, Bu D, et al. Familiehistorie av von Hippel-Lindau sykdom var uvanlig hos Kinesiske pasienter: noe som tyder på høyere frekvens av de novo mutasjoner I VHL gen hos disse pasientene. J Hum Genet. (2012) 57:238–43. doi: 10.1038 / jhg.2012.10
PubMed Abstrakt | CrossRef Fulltekst | Google Scholar
30. Neumann HP, Bender BU, Berger DP, Laubenberger J, Schultze-Seemann W, Wetterauer U, et al. Prevalens, morfologi og biologi av nyrecellekarsinom ved von Hippel-Lindaus sykdom sammenlignet med sporadisk nyrecellekarsinom. J Urol. (1998) 160:1248–54. doi: 10.1016 / S0022-5347(01)62509-6
PubMed Abstrakt / Fulltekst / Google Scholar
31. Kim WT, Ham WS, JU HJ, Lee JS, Lee JS, Choi YD. Kliniske karakteristika ved nyrecellekarsinom hos koreanske pasienter med von Hippel-Lindau sykdom sammenlignet med sporadisk bilateral eller multifokal nyrecellekarsinom. J Koreansk Med Sci. (2009) 24:1145–9. doi: 10.3346 / jkms.2009.24.6.1145
Kryssref Fulltekst | Google Scholar
35. Wizigmann-Voos S, Breier G, Risau W, Plate KH. Up-regulering av vaskulær endotelial vekstfaktor og dens reseptorer i von Hippel-Lindau sykdom-assosiert og sporadiske hemangioblastomer. Kreft Res. (1995) 55: 1358-64.
PubMed Abstract | Google Scholar
36. Krieg M, Marti HH, Plate KH. Coexpression av erytropoietin og vaskulær endotelial vekstfaktor i nervesystemet svulster assosiert med von Hippel-Lindau tumor suppressor genet tap av funksjon. Blod. (1998) 92:3388–93.
PubMed Abstract | Google Scholar
37. Franke G, Bausch B, Hoffmann MM, Cybulla M, Wilhelm C, Kohlhase J, Et al. Alu-alu rekombinasjon ligger til grunn for de aller fleste STORE vhl germline slettinger: molekylær karakterisering og genotype-fenotype korrelasjoner HOS VHL pasienter. Hum Mutat. (2009) 30:776–86. doi: 10.1002 / humu.20948
PubMed Abstrakt | CrossRef Full Tekst | Google Scholar