i de senere år, tumorlysesyndrom (TLS), en onkologisk nødsituasjon som vanligvis er forbundet med cytotoksiske terapier, er mer sannsynlig å bli sett over et spekter av krefttyper . TIDLIGERE ansett som en risiko primært ved hematologiske maligniteter som Burkitt lymfom og akutt lymfoblastisk leukemi (ALL), er TLS nå observert ved maligniteter som sjelden hadde vært assosiert MED TLS, inkludert solide svulster . Denne endringen i mønsteret er sannsynligvis et resultat av flere faktorer, inkludert tilgjengeligheten av effektive cytotoksiske terapier for et bredere spekter av maligniteter, samt utilstrekkelig bruk av profylaktiske terapier for å tilstrekkelig forhindre TLS . Selv om helsepersonell har uttrykt bekymringer angående tls-risikoen knyttet til nyere kjemomodaliteter, bruker de ikke konsekvent enkle tiltak for å redusere TLS-risiko i deres utvidede spekter av pasienter med risiko for TLS . Med stadig kraftigere kjemoterapi midler som brukes til å behandle pasienter, er det viktigere enn noensinne at pasienter gjennomgår risikovurdering FOR TLS for at de kan få riktig behandling for å redusere risikoen for forekomst. I denne artikkelen undersøker vi flere viktige områder som er relevante for den utviklende kunnskapen OM tls-forebygging som reflekterer sykdommens skiftende natur i dagens kliniske setting, og noen ofte oversett problemer som er viktige for en forståelse AV TLS. I tillegg vurderer vi de nåværende og endrede tilnærmingene til risikovurdering og styring AV TLS.
Definisjon AV TLS
TLS oppstår når de cellulære komponentene i tumorceller slippes ut i blodet etter lysis, typisk etter kjemoterapi eller strålebehandling . Det er preget av hyperurikemi, hyperkalemi, hyperfosfatemi og hypokalsemi, faktorer som kan overbelaste kroppens homeostatiske mekanismer og overvelde kapasiteten til normal utskillelse av disse materialene . Dette forårsaker i sin tur ulike manifestasjoner AV TLS, inkludert akutt nyresvikt og hjertestans på grunn av elektrolyttabnormaliteter . Maligniteter, som vanligvis resulterer I TLS, er de som har en høy proliferasjonshastighet og / eller en stor tumorbelastning, som lymfomer og akutte leukemier . Videre er pasienter hvis melanom er spesielt følsomt for kjemoterapi også mer sannsynlig å oppleve TLS . Spontan TLS-DET vil si TLS som forekommer i fravær av cytotoksisk behandling – er en annen bekymring blant pasienter med maligniteter som har risiko FOR TLS, og mange av de samme risikofaktorene og forebyggende tiltak som passer FOR TLS gjelder også for spontan TLS .
standarddefinisjonen for TLS består av to separate definisjoner-klinisk TLS (CTLS) og laboratorie TLS (LTLS) — standardisert Av Kairo & Biskop i 2004, og basert på En tidligere definisjon Av Hande & Garrow i 1993 (Tabell 1). I 2011, Howard et al. foreslåtte revisjoner Til Kairo & Biskop definisjoner . Den modifiserte Howard-definisjonen av LTLS er ≥2 av følgende metabolske abnormiteter som oppstår samtidig innen 3 dager før og opptil 7 dager etter behandlingsstart: hyperurikemi (> 8,0 mg / dl), hyperkalemi (> 6.0 mmol/liter), hyperfosfatemi (>4,5 mg/dl) og hypokalsemi (korrigert Ca <7,0 mg/dl, ionisert Ca <1,12 mg / dl). Den modifiserte Howard-definisjonen for CTLS er den samme som laboratoriedefinert TLS, og er ledsaget av forhøyet kreatininnivå, anfall, hjertedysrytmi eller død. I tillegg betraktes symptomatisk hypokalsemi som diagnostisk .
TLS i solide svulster
Selv OM TLS lenge har vært antatt å manifestere primært i hematologiske maligniteter, har kasusrapporter OM TLS i solide svulster blitt stadig vanligere det siste tiåret . Mangfoldet av disse rapportene er for bredt til å rapportere omfattende; men nedenfor er flere eksempler på forekomst AV TLS i varierende typer solide svulster.
en publikasjon fra 2006 av Mott et al. RAPPORTERT LTL hos tre forskjellige pasienter-to med brystkreft og en med småcellet karsinom . En 47 år gammel kvinne med metastatisk brystkreft som tidligere ble behandlet med doksorubicin og docetaksel, utviklet TLS med diagnose basert på økt urinsyre (UA) og laktatdehydrogenase (LDH), etter oppstart av behandling med fluorouracil (5FU), epirubicin og cyklofosfamid (FEC). HENNES LDH og UA—selv om det ikke var registrert før kjemoterapi—nådde henholdsvis 916 IE/dl (normalt område 60-200) og 10 mg/dL (normalt område 2,4-7,9) etter en behandlingsdag. Disse nivåene gikk til en viss grad om kvelden på dag 2, og SELV OM UA-nivået normaliserte, HOLDT LDH seg godt over det normale området . I det andre tilfellet utviklet en 44 år gammel kvinne med brystkreft som først ble behandlet med docetaksel uten komplikasjoner TLS, etter at gemcitabin pluss cisplatin ble initiert for metastatisk sykdom. Pasientens laboratorieverdier var signifikante for forhøyet LDH, fosfor, kalium, UA, kreatinin og redusert kalsium etter 4 dager med karboplatin og etoposid. Også rapportert var en 76 år gammel kvinne med småcellet karsinom som utviklet forhøyet UA, serumkalium, fosfor og redusert kalsium etter 4 dager med karboplatin og etoposid .
TLS ved ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) — både plateepitelkarsinom og adenokarsinom — er rapportert i flere tilfeller, inkludert etter behandling med docetaksel, zoledronsyre, strålebehandling, og i minst ett tilfelle, som oppstår spontant . En pasient med metastatisk tykktarmskreft, hvor kjemoterapi var utelukket på grunn av levermetastaser som forårsaket hyperbilirubinemi og transaminitt, gjennomgikk behandling med det monoklonale antistoffet cetuximab . Nyrefunksjonen forverret seg etter 18 timer, og pasienten opplevde økninger I UA, fosfor, kalium og redusert kalsium, i samsvar med CTLS.
Intens tumorlys (men ikke diagnostisk FOR TLS) ble sett hos en 33 år gammel pasient med hepatocellulært karsinom som ble behandlet med sorafenib, en tyrosinkinasehemmer . Fire dager etter behandlingsstart, han opplevde tretthet og feber; laboratoriestudier fant at sammenlignet med pre-behandling baseline, hans kalium hadde økt og kalsium redusert, selv om kreatinin og fosfor var omtrent uendret og HANS UA hadde redusert .
en 44 år gammel pasient med primær retroperitoneal bløtvevssarkom fikk et kombinert kjemoterapiregime av cisplatin, adriamycin og dakarbazin etter at en kjemosensitivitetsanalyse viste at maligniteten var følsom overfor disse legemidlene . Etter 4 dager opplevde pasienten hjertebank, dyspnø, tetthet i brystet og oliguri, ledsaget av unormalt høy kreatinin samt hyperurikemi, hyperfosfatemi, hypokalsemi diagnostisk FOR CTLS og akutt nyresvikt. CTLS ble også rapportert hos en 60 år gammel pasient med tilbakevendende endometriekreft som hadde fått karboplatin og paklitaksel . Fire dager etter å ha mottatt behandling med begge midler, presenterte hun til beredskapsrommet med dyspnø, svakhet, tretthet, metabolske og elektrolyttabnormaliteter, SAMT UA, kalium og fosfatnivåer i samsvar med TLS .
Kasusrapporter OM TLS som følge av behandling av metastatisk melanom (MM) er også publisert. En 56 år gammel pasient med magesmerter, oppkast og vekttap, pågående i 2 måneder, ble diagnostisert MED MM og behandlet med intravenøs hydrokortison for hyperkalsemi . Ved neste dag, lab verdier indikerte utbruddet AV CTLS; BEHANDLING av TLS sammen med seponering av hydrokortison resulterte i en bedring av symptomene . En 61 år gammel pasient presentert med nevus i bukveggen, og melanom som strekker seg til lateral margin og invaderende lymfatiske kanaler ble diagnostisert og eksisjon utført . Seks måneder senere ble melanom funnet i 6 av 15 lymfeknuter, MM har utvidet til tross for behandling med en syklus av granulocyttmakrofag-kolonistimulerende faktor. Kjemoterapi med cisplatin, vinblastin og dakarbazin ble initiert sammen med interleukin-2 og interferon-α. LDH steg dramatisk innen 24 timer. VED dag 3 hadde CTLS-symptomer oppstått, og dagen etter ble kjemoterapi seponert.
en 41 år gammel pasient med metastatisk melanom initiert med cisplatin, dakarbazin og interferon utviklet oliguri på dag 2 etter kjemoterapi og SYMPTOMER PÅ CTLS ved dag 4; akutt nyresvikt utviklet seg kort tid etterpå . Den potensielle større styrken av nye kjemoterapeutiske regimer kan være forbundet med en økt risiko for TLS.
Spontan TLS
begrepet «spontan TLS» refererer til manifestasjoner AV TLS hos pasienter som ikke har fått cytotoksisk behandling . Som med behandlingsrelatert TLS, ble spontan TLS antatt å være primært begrenset til hematologiske kreftformer . Selv om dette i stor grad er tilfelle, er det rapportert tilfeller av spontan TLS i solide svulster . Kasusrapporter om spontan TLS i hematologisk kreft inkluderer tilfeller som forekommer hos pasienter med Burkitt lymfom, non-Hodgkins lymfom, akutt myeloid leukemi, B-celle lymfom, og ALLE, blant andre . Solide tumorer hvor spontan TLS er observert inkluderer brystkreft, magekreft, bakterie-celletumorer, gastrointestinal adenokarsinom, plateepitel lungekarsinom og metastatisk kastratresistent prostatakreft . Hyperfosfatemi er mindre vanlig i spontan ENN ikke-spontan TLS, muligens fordi fosfatfrigjøring i lysis er mindre oppnåelig når cytotoksisk behandling har funnet sted .
TLS risikofaktorer
Risikovurdering er grunnleggende for håndtering AV TLS, spesielt i lys av de svært effektive forebyggings-og behandlingsalternativene som er tilgjengelige for klinikere. Mens generelle risikofaktorer for TLS vanligvis er godt forstått, er stratifisering av pasienter med spesifikke malignitetstyper, ved spesifikke sykdomsstadier, med spesielle sykdomsmanifestasjoner, en betydelig mer kompleks oppgave . Cairo et al. utviklet flere risikovurderingsmodeller som gir mulighet for risikoestimering basert på krefttype, samt flere sentrale faktorer, blant annet valg av kjemoterapi, tilstand av nyrefunksjon og sykdomsstadium, blant andre hensyn . Disse modellene, mens informativ, kan være utfordrende å implementere i klinisk setting, delvis fordi de omfatter 6 separate algoritmer. Howard et al. utviklet en enkelt forenklet algoritme for risikovurdering sammen med anbefalt behandling som, selv om den er mindre detaljert, er noe mer tilgjengelig for kliniske formål (Figur 1). En tilpasning av en algoritme utviklet Av Wetzstein, for en helhetlig tilnærming til styring AV TLS, er sett I Figur 2.
Tumor lysis syndrom behandling (TLS) stratifisering algoritme ].
Algoritme for behandling av tumorlysesyndrom (TLS),,]. CMP, komplett metabolsk panel, EKG, elektrokardiogram; G6PD, glukose-6-fosfat dehydrogenase; IV, intravenøs; LDH, melkesyre dehydrogenase; Po, gjennom munnen.
Risikofaktorer for TLS relatert til tumorstørrelse og ekspansjon inkluderer omfangsrik tumor, bred metastatisk spredning og involvering av organer og/eller benmarg . TLS-risiko øker når det foreligger et høyt potensial for cellelyse, for eksempel ved høy proliferasjon og tumorfølsomhet overfor bestemte cytotoksiske terapier, og i tider hvor behandlingsintensiteten er spesielt høy . Pasientens helsetilstand, utover malignitetsrelaterte faktorer, kan også påvirke risikoen FOR TLS, inkludert hypotensjon, dehydrering, sur urin (på grunn AV DEN større TILBØYELIGHETEN TIL ua til å krystallisere ved lav pH), oliguri, nefropati før kreft og tidligere erfaring med nefrotoksiske midler . Medisiner og andre forbindelser som har en tendens til å øke UA-nivåene (Tabell 2) er ytterligere risikofaktorer for TLS.
Hensyn i forvaltningen av TLS
Flere viktige hensyn og spesifikke oppgaver er grunnleggende i forvaltningen AV TLS. Disse inkluderer risikovurdering, væskehåndtering FOR tls-profylakse og egnet legemiddelbehandling for profylakse og TLS-behandling. I tillegg, der rasburikasebehandling vil bli brukt, må pågående debatter og nåværende kunnskap om passende doseringsmengder og tilnærminger til dosering (f.eks. flat dosering versus vektbasert dosering) tas i betraktning.
Klinisk erfaring tyder på at hensiktsmessig profylaktisk behandling for TLS kan være forskjellen mellom vellykkede og mislykkede utfall hos risikopasienter . Hensiktsmessig behandling av TLS bør være sentrert rundt risikovurdering av kreftpasienter, forebyggende behandling der det er hensiktsmessig, elektrolyttovervåking hos pasienter som gjennomgår cytotoksisk behandling, og rask og hensiktsmessig terapeutisk intervensjon etter behov .
Væskehåndtering er nøkkelen til forebygging AV TLS . Dette innebærer både kraftig påføring av hydrering og diurese for å opprettholde en strøm av urin som vil avhende systemisk UA og fosfat. Alkalisering av urin med natriumbikarbonat hadde vært en standard tilnærming i tls-behandling for å øke utskillelsen av urat . Alkalisering er imidlertid forbundet med en reduksjon i oppløseligheten av kalsiumfosfat, og dermed potensielt skape problemet i innstillingen av hyperfosfatemi, en mer alvorlig tilstand enn den den tar sikte på å behandle . 2008-retningslinjene for styring AV TLS angir at natriumbikarbonat ikke lenger anbefales for tls-styring . Begrunnelsen for denne anbefalingen er at selv om alkalisering fremmer UA utskillelse, har den en relativt liten innvirkning på xantin og hypoxantinoppløselighet. Allopurinol, en hjørnestein I tls-forebygging, brukes til å forhindre dannelse AV UA. Det reduserer dannelsen AV UA ved å hemme enzymet (XO) som omdanner xantin til hypoksantin til UA. Inhibering av XO fører til økte nivåer av xantin og hypoksantin. På grunn av risikoen for både xantinkrystallisering, kalsiumfosfatutfelling, samt forekomsten av metabolsk alkalose assosiert med alkalisering, har bruken av rutinemessig bruk av natriumbikarbonat for forebygging AV TLS derfor falt ut av favør . Samlet sett utfordrer denne risikoen pluss risikoen for kalsiumfosfatutfelling, så vel som den metabolske alkalosen som er forbundet med alkalisering, den kliniske bruken av natriumbikarbonat. Det er også tilfelle at alkalisering har vært forbundet med potensiell risiko for akutt nyresvikt hos pasienter som behandles med rasburikase, OG TLS-retningslinjene for 2008 anser alkalisering som kontraindisert hos pasienter behandlet med rasburikase .
Allopurinol brukes ofte I tls-styring for å redusere omdannelsen av xantin og hypoksantin TIL UA, en prosess som den er svært effektiv for . Allopurinol er imidlertid ineffektivt for å redusere UA dannet før behandling, og den langsomme tiden til effekt kan nødvendiggjøre forsinkelse av kjemoterapi eller redusere dosen av kjemoterapi for pasienter ved akutt nyresvikt. På grunn av lave oppløselighetsnivåer kan allopurinol, ved å øke systemiske nivåer av xantin og hypoksantin, også fremme obstruktiv uropati . Redusert clearance av purinbaserte kjemoterapeutiske legemidler er et ekstra trekk ved allopurinol som kan kreve dosereduksjon av disse kjemoterapeutiske midler .
Rasburikase, det første rekombinante urikolytiske middelet, reduserer RASKT UA-nivåene ved å eliminere eksisterende UA . Effekten av rasburikase ved nedbryting av UA innebærer dens enzymatiske nedbrytning AV UA i allantoin, som er høyoppløselig og ikke er forbundet med bivirkninger hos humane pasienter . Utprøverne har vist at rasburikase er sikker og effektiv for profylakse eller behandling av hyperurikemi hos pasienter med leukemi eller lymfom . Rasburikase ER FDA godkjent for initial behandling av pediatriske og voksne pasienter med leukemi, lymfom og solid tumor maligniteter som får kreftbehandling forventes å resultere i tumor lysis og påfølgende heving av plasma UA . Rasburikase anbefales som førstelinjebehandling hos pasienter med høy RISIKO FOR TLS, og brukes også I Europa for å behandle voksne pasienter med middels risiko .
det bør bemerkes at rasburikase er kontraindisert hos pasienter med mangel på glukose-6-fosfat dehydrogenase (G6PD), da disse pasientene har økt risiko for hemolyse . Pasienter som er mer sannsynlig Å ha EN G6PD-mangel inkluderer Afroamerikanere og noen Mennesker Av Middelhavet og Sørøst-Asiatisk avstamning .
de potensielle fordelene ved å bruke rasburikase i sekvensiell kombinasjon med allopurinol ble undersøkt i en åpen fase III-studie hvor 275 pasienter med hematologiske maligniteter ble randomisert til å få allopurinol (300 mg/d) eller rasburikase (0,20 mg/kg/d) eller begge over en periode på 5 dager . Den sekvensielle kombinasjonsgruppen fikk rasburikase på dag 1 til 3 og allopurinol på dag 3 til 5 med en overlapping på dag 3. Responsraten med hensyn til serum UA var 87% for de som kun ble behandlet med rasburikase, 78% for de som ble behandlet med kombinasjonen og 66% for allopurinol som monoterapi . Rasburikase var signifikant mer effektiv enn allopurinol (P=0,001), mens kombinasjonen ikke nådde statistisk signifikant overlegenhet over allopurinol alene (P=0,06). Lignende resultater ble observert i undergrupper av pasienter med forhøyet RISIKO FOR TLS og for de med hyperurikemi ved baseline. Behandlingsrelaterte Bivirkninger var sjeldne og liknende mellom behandlingsgruppene. To forsøkspersoner i hver av monoterapigruppene opplevde akutt nyresvikt (2% for hver gruppe), mens 5 forsøkspersoner (5%) i kombinasjonsbehandlingsgruppen opplevde akutt nyresvikt .
dosering av rasburikase
den ideelle metoden for dosering av rasburikase har vært et område av noen debatt, med engangsdosering, enten som en fast eller vektbasert dose, blir foretrukket av mange over vektbasert, multidosebehandling. FAKTISK, til tross FOR FDAS doseringsanbefaling av 0.2 mg/kg/d i opp til 5 dager, mest rasburikase profylaktisk behandling i Usa sysselsetter en flat dose på 3 mg til 7,5 mg daglig . En rekke små studier har vist effekten av en enkelt fast eller vektbasert dose rasburikase for å redusere UA hos TLS-pasienter eller pasienter med høy risiko for TLS. Faste doser i disse studiene var 3 mg, 6 mg og 7,5 mg. Vektbasert dosering var enten 0,15 eller 0,05 mg / kg . En retrospektiv gjennomgang fra 2006 undersøkte effekten av en fast 3 mg dose rasburikase gitt til 43 pasienter med hematologiske maligniteter som fikk kjemoterapi eller hematopoietisk stamcelletransplantasjon. Alle forsøkspersonene i studien var hyperurikemiske, der 15 pasienter hadde laboratorieverdier som tyder PÅ TLS og resten hadde forhøyet risiko for TLS. Pasienter ble gitt allopurinol «etter behov» for å undertrykke UA-dannelse. De fleste pasientene opplevde en signifikant nedgang I UA i løpet av de første 24 timene, og 6 pasienter krevde en ekstra dose rasburikase: 2 fikk en 1.5 mg andre dose og 4 fikk en 3 mg andre dose. INNEN 48 timer hadde UA normalisert seg hos alle pasienter, og ingen krevde en tredje dose .
en retrospektiv gjennomgang fra 2009 vurderte bruken av en vektbasert tilnærming til rasburikasebehandling hos 21 kreftpasienter, med dosering basert på ideell kroppsvekt (n=11); i tilfeller der en pasient var over 30% AV IBW (n=10), ble en justert dose gitt. Gjennomsnittlig initialdose administrert var 0,15 mg / kg ± 0,03. Alle pasientene i studien hadde laboratorieverdier som reflekterer TLS eller høy risiko FOR TLS, og alle pasientene fikk allopurinol. Innen 6 timer etter behandling var gjennomsnittlig reduksjon fra baseline AV UA 65.3% ± 17.3, og innen 24 timer var UA-nivåene redusert med 89.7% ± 9.0%. Ingen data vedrørende tilleggsdoser ble rapportert . Effekt med fast dose er også vist hos et lite antall pasienter med spontan TLS .
en nylig publisert kartgjennomgang fra vår institusjon av enkeltdose og vektbasert dosering av rasburikase hos 373 evaluerte pasienter med maligniteter, men med varierende risiko FOR TLS, forsøkte å bestemme effekten av disse tilnærmingene til dosering i en større og mer mangfoldig pasientpopulasjon . Det primære endepunktet i denne kartgjennomgangen var normalisering AV UA ved 24 timer; sekundære endepunkter var UA-normalisering ved 48 og 72 timer . Behandling i alle grupper ble funnet å være svært effektiv, med bare 6 studiefag som ikke oppnådde normaliserte UA-nivåer innen 24 timer. Det var ingen signifikante forskjeller mellom doseringsgruppene for noen av endepunktene, selv om 3 mg ble funnet å ha en svakere effekt på UA-reduksjon. Det vil si at mens 3 mg-dosen var like effektiv for å oppnå behandlingssuksess (dvs. <7,5 mg / dL innen 24 timer), var gjennomsnittlig UA-nivå ved 24 timer i 3 mg-gruppen 3,69 mg/dl sammenlignet med 1,71 mg/dL , 1,42 mg/dL og 1,03 mg / dl i 6 mg , 7.Henholdsvis 5 mg og vektbaserte doseringsgrupper . Ingen signifikante forskjeller mellom lav -, middels-og høyrisikogrupper ble observert ved 24 eller 72 timer, mens en slik forskjell ble observert ved 48 timer i lavrisikogruppen (P=0,017).
en nylig randomisert, åpen klinisk studie sammenlignet to rasburikaseregimer hos 80 pasienter med høy risiko for TLS (definert som forekomst av hyperurikemi eller svært aggressivt lymfom eller leukemi) eller potensiell risiko (definert som aggressivt lymfom eller leukemi pluss LDH ≥øvre normalgrense, eller stadium eller stadium ≥3 sykdom, eller stadium 1 eller 2 sykdom med ≥1 lymfeknute/tumor >5 cm) . Regimene var 0,15 mg/kg gitt som en enkeltdose etterfulgt av nødvendig dosering versus samme dose gitt daglig i 5 dager. Alle unntatt 1 pasient opplevde normalisert UA innen 24 timer, OG UA nådde ikke-detekterbare nivåer innen 4 timer for 84% av forsøkspersonene. UA-nivåene ble stort sett opprettholdt i begge gruppene, med unntak av 5 pasienter i høyrisikogruppen som hadde behov for en andre dose i løpet av studieperioden på 5 dager. To av disse pasientene krevde en andre dose på dag 3, 1 pasient på dag 4 og 1 pasient på dag 5. Alle 5 av disse pasientene hadde svært aggressivt lymfom og / eller omfangsrik tumor, inkludert 3 med diffust stort b-cellelymfom, 1 Med Burkittlymfom og 1 Med Burkittlignende sykdom. Ingen pasienter trengte en tredje dose .
Erfaring med rasburikase har vist at det i stor grad tolereres godt, med bivirkninger av dette legemidlet som har en tendens til å klynge seg rundt hypersensitivitet / allergiske reaksjoner. Disse inkluderer utslett/ kløe, metemoglobinemi, feber, nøytropeni, hypoksi og i sjeldne tilfeller anafylaktisk sjokk. Anemi kan også forekomme, og som tidligere nevnt bør pasienter MED G6PD-mangel ikke behandles med rasburikase . I en åpen studie hvor behandling med en enkeltdose rasburikase ble sammenlignet med fem daglige doser, var forekomsten av de vanligste bivirkningene-vanligvis milde til moderate i alvorlighetsgrad (f. eks. kvalme, forstoppelse, diare og oppkast) – betydelig mindre i enkeltdosebehandlingsgruppen .