endobronchiale Klepbehandeling bij patiënten met emfyseem met een zeer lage DLCO

Abstract

achtergrond: voor geselecteerde patiënten met ernstig emfyseem wordt bronchoscopische reductie van het longvolume met endobronchiale kleppen (EBV) erkend als een aanvullende behandelingsoptie. In de meeste onderzoeken naar EBV-behandeling werden patiënten met een zeer lage diffuserende capaciteit (dlco) uitgesloten van deelname. Doelstelling: Ons doel was om te onderzoeken of EBV behandeling bij patiënten met emfyseem met een zeer lage DLCO veilig en effectief is. Methoden: dit was een single-center retrospectieve analyse met patiënten met emfyseem en een dlco ≤20% pred die EBV behandeling ondergingen. De Follow-up werd 6 maanden na de behandeling uitgevoerd. Uitkomstparameters werden vergeleken met een in het verleden overeenkomende controlegroep (DLCO >20% pred, overeenkomend voor geslacht, leeftijd, geforceerd expiratoir volume in 1 s en restvolume ). Resultaten: twintig patiënten (80% vrouw, 64 ± 6 jaar, FEV1 26 ± 6% pred, RV 233 ± 45% pred, DLCO 18 ± 1.6% pred) EBV-behandeling ondergingen. Bij 6 maanden follow-up, vonden we een statistisch significante verbetering in FEV1 (0,08 ± 0,12 L), RV (-0,45 ± 0,95 L), 6-min loopafstand (38 ± 65 m), en St.George ‘ s Respiratory Questionnaire (-12 ± 13 punten). Met uitzondering van FEV1 overtroffen alle het minimale klinisch belangrijke verschil. De meest voorkomende ernstige bijwerking was een pneumothorax waarvoor interventie nodig was (15%). Er waren geen significante verschillen in resultaat in vergelijking met de dlco >20% pred controlegroep. Conclusie: In deze single-center retrospectieve analyse, toonden we statistisch significante en klinisch relevante verbeteringen in longfunctie, inspanningscapaciteit en kwaliteit van leven tot 6 maanden na EBV behandeling bij emfyseem patiënten met een dlco ≤20% (14-20%) van de voorspelde zonder verhoogd risico op ernstige bijwerkingen.

© 2020 de Auteur (s) gepubliceerd door S. Karger AG, Bazel

Inleiding

bij gevorderde chronische obstructieve longziekte (COPD) komen kortademigheid, verminderde inspanningscapaciteit en slechte kwaliteit van leven vaak voor ondanks optimale standaardtherapie . Voor geselecteerde patiënten met gevorderde COPD wordt bronchoscopische longvolume reductie met endobronchiale kleppen (EBV) erkend als een extra behandelingsoptie . Vereisten voor deze behandeling zijn de aanwezigheid van emfyseem, ernstige hyperinflatie en afwezigheid van collaterale ventilatie tussen de doelkwab en de ipsilaterale kwab(s) . EBV behandeling is naar voren gekomen in de afgelopen jaren als een minder invasief alternatief voor long volume reductie chirurgie en is aangetoond dat het verbeteren van de longfunctie, inspanningscapaciteit, en de kwaliteit van leven .

in de meeste onderzoeken naar EBV-behandeling werden patiënten met een zeer lage diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (dlco) uitgesloten van deelname. Dit is voornamelijk te wijten aan de resultaten van de National Emfysema Treatment Trial (NETT), een grote internationale multicenter trial waarin longvolume reductie wordt vergeleken met standaardzorg, waarbij een subgroep van hoog-risico patiënten werd geïdentificeerd met een verhoogd postoperatief sterftecijfer . Deze patiënten met een hoog risico werden gedefinieerd door een geforceerd expiratoir volume in 1 s (FEV1) van 20% of minder van de voorspelde waarde in combinatie met een homogene verdeling van emfyseem of een DLCO van ≤20% van de voorspelde waarde (%pred). Echter, een recent retrospectief onderzoek naar longvolume reductie chirurgie bij patiënten met een DLCO van <20% pred toonde positieve effecten van behandeling zonder verhoogd sterftecijfer (90 dagen mortaliteit 0%).

voor zover wij weten, is er tot nu toe geen studie gepubliceerd die de resultaten evalueert bij patiënten met een zeer lage DLCO die EBV-behandeling ondergaan. Ons doel was om te onderzoeken of patiënten met COPD en een zeer lage DLCO dezelfde klinische voordelen hebben als patiënten met een dlco van meer dan 20% pred en of deze patiënten een verhoogd risico hebben op ernstige bijwerkingen. Verder hebben we in de groep patiënten met een zeer lage DLCO subanalyses uitgevoerd voor meerdere patiëntkenmerken met betrekking tot verminderde zuurstofopname en emfyseem distributie om te beoordelen of deze geassocieerd waren met verschillen in de uitkomst van EBV behandeling.

materiaal en methoden

onderzoeksopzet en populatie

dit was een single-center retrospectieve analyse met patiënten met COPD en een DLCO ≤20% pred die tussen April 2016 en oktober 2018 bronchoscopische longvolume reductie ondergingen met EBV in ons ziekenhuis. Alle patiënten met een DLCO ≤20% pred die in ons ziekenhuis werden behandeld en geregistreerd in het BREATH-NL register (NCT02815683) of die deelnamen aan een klinisch onderzoek (NCT02022683) werden opgenomen. Een historische controlegroep van patiënten die in ons ziekenhuis behandeld werden met een DLCO ≥20% pred werd geselecteerd uit het BREATH-NL register. Deze controlepatiënten werden vergeleken voor geslacht, leeftijd, FEV1 en restvolume (RV). Tijdens het selectieproces werden alle uitkomstparameters verblind. Alle proefpersonen ondertekenden informed consent.

metingen

Post-bronchusverwijdende spirometrie, plethysmografie en diffusiecapaciteit werden gemeten met behulp van de Jaeger MasterScreenTM (CareFusion, Duitsland) en werden uitgevoerd volgens de ATS/ERS-richtlijnen met behulp van de referentiewaarden van de Europese Gemeenschap voor Kolen en staal . Spirometrie en lichaam plethysmografie werden uitgevoerd bij aanvang en 6 maanden na de behandeling. De looptest van 6 minuten werd uitgevoerd bij aanvang en 6 maanden en uitgevoerd in overeenstemming met ATS-aanbevelingen . De St. George ‘ s Respiratory Questionnaire (SGRQ) werd gebruikt om de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven te meten en werd verkregen bij baseline en 6 maanden follow-up. Arteriële bloedgasanalyse, hoge resolutie CT-scan, kwantitatieve CT-analyse en echocardiogram werden uitgevoerd bij baseline.

behandeling

alle bronchoscopische procedures werden uitgevoerd volgens de huidige aanbevelingen van beste praktijken en alle onder algehele narcose . Een Chartis-meting(Chartis®, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, USA) werd uitgevoerd om de bijkomende ventilatie tussen de doelkwab en de ipsilaterale kwab (s) te beoordelen. Bij gebrek aan bijkomende ventilatie werd EBV (Zephyr® EBV, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, USA) in alle segmenten of subsegmenten van de doelkwab geplaatst.

Responders

een patiënt werd beschouwd als een responder op de behandeling als de FEV1, RV, 6 minuten loopafstand (6MWD) of SGRQ meer verbeterden dan het minimal clinical important difference (MCID) na de behandeling. De volgende MCIDs werden gebruikt: relatieve verandering in FEV1 ≥12%, een afname in RV van ≥430 mL, een toename in 6MWD van ≥26 m, en een afname van de sgrq totale score van 4 of 7 punten .

Subanalyses

Subanalyses werden uitgevoerd om te beoordelen of er een verschil in resultaat was wanneer patiënten (met een DLCO ≤20% pred) werden onderverdeeld in groepen op basis van de partiële zuurstofdruk in arterieel bloed op de kamerlucht (PaO2; ≥8,0 kPa of 8.0 kPa), zuurstofverzadiging (StO2) na 6MWD (≥88 of 88%), verdeling van emfyseem (heterogeen wanneer verschil tussen doel-en ipsilaterale kwabvoxels lager dan -950 Hounsfield-eenheden op hoge resolutie CT-scan ≥15 procentpunt, anders homogeen), of aanwezigheid van pulmonale hypertensie (rechter ventriculaire piekdruk 25 of ≥25 mm Hg op echocardiogram).

statistieken

een Wilcoxon signed rangs test werd uitgevoerd om het verschil in longfunctie, inspanningscapaciteit en kwaliteit van leven tussen baseline en 6 maanden follow-up te evalueren. Er werd een Mann-Whitney u-test uitgevoerd voor de vergelijking van uitkomstparameters tussen patiënten met een dlco ≤20% VS.dlco >20% en ook voor de subgroepanalyses. Wanneer follow-upgegevens (FEV1, RV, 6MWD of SGRQ) ontbraken, werd de patiënt als non-respons beschouwd. Een p-waarde van <0,05 werd statistisch significant geacht. IBM SPSS Statistics versie 23 (IBM, Armonk, NY, USA) werd gebruikt voor alle analyses.

resultaten

twintig patiënten met gevorderde COPD en een DLCO ≤20% pred ondergingen EBV-behandeling in ons ziekenhuis (80% vrouw, 58 ± 8 jaar, FEV1 26 ± 6% pred, RV 233 ± 45% pred). Zie het stroomdiagram van het onderzoek in Figuur 1 en de baseline-kenmerken in Tabel 1. Met uitzondering van DLCO (p < 0,001) waren er geen significante verschillen tussen baseline kenmerken voor de Patiëntengroep met een dlco ≤20% pred en de controlegroep met een dlco >20% pred (Tabel 1).

na 6 maanden follow-up was er een statistisch significante verbetering in alle longfunctieparameters, 6MWD, en de sgrq totale score vergeleken met baseline metingen (Tabel 2). RV( -0,45 ± 0,95 L), 6MWD (38 ± 65 M), en sgrq score (-12 ± 13 punten) verbeterde meer dan de MCID. Dit was niet het geval voor FEV1 (0,08 ± 0,12 L). Responder rates na 6 maanden voor de Patiëntengroep met een dlco ≤20% pred voor FEV1, RV, SGRQ (-4 punten), SGRQ (-7 punten) en 6MWD waren respectievelijk 45, 40, 65, 50 en 45% (Fig. 2). Er waren geen statistisch significante verschillen in longfunctieparameters, 6MWD, sgrq totale score en responder rate tussen de Patiëntengroep met een dlco ≤20% pred en de controlegroep met een dlco >20% pred (Tabel 2).

er stierven geen patiënten in zowel de groep patiënten met een dlco ≤20% pred als in de controlegroep tijdens de follow-up van 6 maanden. In de groep patiënten met een dlco ≤20% pred, trad in 3 gevallen (15%) een pneumothorax op, waarvoor een borsttube moest worden ingebracht, allemaal binnen 4 dagen na de procedure. In een van deze gevallen werd bovendien een tijdelijke verwijdering van EBV en video-ondersteunde thoracale chirurgie uitgevoerd om de pneumothorax op te lossen. Drie andere patiënten hadden een kleine pneumothorax waarvoor geen interventie nodig was. Drie patiënten ontwikkelden een COPD-exacerbatie waarvoor ziekenhuisopname nodig was (15%). Drie patiënten (15%) hadden extra bronchoscopieën nodig voor klepvervanging. Eén patiënt (5%) vereiste verwijdering van alle kleppen als gevolg van klepmigratie en bijgevolg verlies van atelectase als gevolg van uitgebreid granulatieweefsel. Er werden geen pneumonie gerapporteerd. Er werden geen statistisch significante verschillen gevonden voor SAE ‘ s tussen de patiënten met een dlco ≤20% pred en de controlegroep (Tabel 3).

subgroepanalyses voor patiënten met een DLCO ≤20% pred verdeeld in groepen op basis van emfyseem distributie (homogeen n = 11; heterogeen n = 5), baseline PaO2 (≥8,0 kPa n = 11; 8,0 kPa n = 5), baseline StO2 na 6 minuten lopen test (≥88% n = 9; 88% n = 7) en aanwezigheid van pulmonale hypertensie op baseline echocardiografie (RV piekdruk 25 mm Hg n = 6; RV piekdruk ≥25 mm Hg n = 10) toonde geen statistisch significante verschillen voor verandering in longfunctieparameters, sgrq-scores en 6MWD na 6 maanden follow-up, met uitzondering van verbetering van geforceerde vitale capaciteit (FVC) bij deelnemers zonder pulmonale hypertensie versus deelnemers met pulmonale hypertensie (ΔFVC +0,53 ± 0,29 l vs. +0,14 ± 0,42 L, p = 0,045).

discussie / conclusie

voor zover wij weten is dit de eerste studie naar EBV-behandeling bij COPD-patiënten met een zeer lage DLCO, dat wil zeggen 20% pred of lager. We vonden een statistisch significante verbetering van de longfunctie, 6MWD, en de kwaliteit van leven 6 maanden na EBV behandeling. De verbetering van de RV -, 6MWD-en SGRQ-score was groter dan de vastgestelde MCID. Verder waren er geen statistisch significante verschillen in verandering in longfunctie, 6MWD, SGRQ en responder rates en SAE ‘ s tussen de lage dlco-groep en de overeenkomende controlegroep met een dlco >20% pred. De meest voorkomende SAE was een pneumothorax die drainage van de borst nodig had (15%). Subanalyses van patiënten met een dlco ≤20% pred verdeeld in groepen op basis van baseline kenmerken die geassocieerd zijn met verminderde zuurstofopname en emfyseem distributie toonden geen relevante verschillen op deze uitkomsten.

er was een trend naar een grotere toename van FEV1 bij patiënten met een DLCO >20 VS. ≤20% pred (+0,18 ± 0,16 vs. +0,08 ± 0,12, p = 0,08) en een hoger responderpercentage voor FEV1 in de dlco >20% pred-groep (FEV1 70 vs. 45%, p = 0,11), maar dit werd met name niet weerspiegeld in een grotere verbetering van de inspanningscapaciteit (6MWD) of de kwaliteit van leven (SGRQ).

een onlangs gepubliceerde gepoolde analyse van 6 gerandomiseerde gecontroleerde studies waarin EBV-behandeling werd onderzocht (bij patiënten met een DLCO ≥20% pred) toonde een verbetering in FEV1 (+21,8% relatieve toename), RV (-0,58 L), 6MWD (+49 m) en SGRQ-score (-9,1 punten) 3-12 maanden na EBV-behandeling . Deze resultaten zijn iets beter dan onze 6 maanden follow-up resultaten voor patiënten met een dlco ≤20% pred (FEV1 +16% relatieve stijging, RV -0,45 L, 6MWD +38 m, SGRQ -12 punten). Dit kan worden verklaard door het feit dat alleen patiënten met heterogeen emfyseem werden opgenomen in 4 van de 6 studies, terwijl in onze studie, 65% van de patiënten met een dlco ≤20% pred had een homogene verdeling van emfyseem.

de responder rates voor FEV1, RV, SGRQ (-4 punten) en 6MWD voor patiënten met een dlco ≤20% pred na 6 maanden follow-up waren respectievelijk 45, 40, 65 en 45%. De responder rates liggen binnen het bereik van responder rates gepubliceerd in recente RCT ‘ s (FEV1 37-72%, SGRQ 56-79% en 6MWD 42-87%), met uitzondering van responder rates voor RV , die iets lager is (44-71%). Het is belangrijk op te merken dat onze responder rates een conservatieve schatting kunnen zijn, omdat alle deelnemers met ontbrekende gegevens werden beschouwd als non-responders. Bovendien is voor patiënten met ernstige COPD aangetoond dat een MCID van 7 punten op de totale sgrq-score meer van toepassing is op deze patiëntengroep en behandeling . De incidentie van SAE ‘ s in de Patiëntengroep met een dlco ≤20% pred was vergelijkbaar met recente literatuur waarin EBV-behandeling werd onderzocht (Tabel 3) .

in onderzoeken naar EBV-behandeling werden patiënten met een zeer lage DLCO vaak uitgesloten. Dit kan niet verrassend zijn omdat DLCO is geassocieerd met een verhoogde waarschijnlijkheid van hypoxemie en is een bekende ongunstige prognostische factor in COPD . Verder, zoals vermeld in de inleiding, identificeerde de multicenter NETT-studie naar longvolume reductie chirurgie een groep hoog-risico patiënten met een FEV1 <20% pred en ofwel een homogeen gedistribueerd emfyseem of een dlco ≤20% die 30-dagen mortaliteit had verhoogd (16%) . Echter, patiënten die voldoen aan de netto hoog risico criteria is meer recent aangetoond in staat te zijn om goede effecten van Long volume reductie chirurgie zonder verhoogd sterftecijfer. Verder is aangetoond dat EBV-behandeling bij patiënten met een FEV1 ≤20% pred veilig en effectief is , en onze studie toont goede resultaten voor EBV-behandeling bij patiënten met een dlco ≤20% pred.

de meting van DLCO wordt gebruikt als indicatie voor het functionele gasuitwisselingsoppervlak in de longen . In emfyseem, is er verlies van het oppervlak van de gasuitwisseling, en een omgekeerde lineaire relatie tussen DLCO en strengheid van emfyseem op CT is vastgesteld . Echter, in COPD, andere factoren zoals ventilatie / perfusie (V / Q) verstoringen, inhomogene ventilatie, en luchtwegobstructie kunnen de uitkomst van de dlco-meting zowel negatief als positief beïnvloeden . De gemeten DLCO voor een patiënt met COPD is daarom waarschijnlijk een evenwicht van deze factoren. COPD is een heterogene ziekte, dus terwijl bij één patiënt de uitkomst van DLCO voornamelijk te wijten kan zijn aan verlies van het gasuitwisselingsoppervlak, kunnen bij de volgende patiënt luchtwegobstructie en V/Q-stoornissen de drijvende factoren zijn die dlco beïnvloeden.

we stellen voor dat de kans op succesvolle EBV-behandeling bij patiënten met een zeer lage DLCO gerelateerd is aan de balans van factoren die de dlco laag maken. Factoren die we positief achten in de klinische praktijk zijn een hoog vernietigingsniveau van de doelkwab op de borst CT en een FEV1 groter dan 20% van de voorspelde waarde. Factoren die wij als ongunstig beschouwen zijn een homogene verdeling van emfyseem, significante doelkwabperfusie, een belangrijke hypoxemie (d.w.z. PaO2 <8,0 kPa of 60 mm Hg), significante desaturatie tijdens inspanning en pulmonale hypertensie. We houden rekening met elke factor, en geen enkele factor is een absolute contra-indicatie. Het is belangrijk op te merken dat er geen wetenschappelijke literatuur is die het gebruik van deze factoren voor klinische besluitvorming ondersteunt.

onze studie had enkele beperkingen. Allereerst is dit een retrospectieve analyse. We hebben echter wel een goed afgestemde controlegroep met een aanzienlijk hogere DLCO opgenomen om de outcome parameters mee te vergelijken. Verder werden alle patiënten met een DLCO ≤20% pred die in ons ziekenhuis EBV-behandeling ondergingen, opgenomen om selectievooroordeel zo veel mogelijk te voorkomen. Niettemin waren er emfyseem-patiënten met een zeer lage DLCO, die werden beoordeeld maar niet werden geaccepteerd voor EBV-behandeling. Een andere beperking is dat onze groep patiënten relatief klein is. Voor de uitgevoerde subgroepanalyses was het aantal patiënten waarschijnlijk te klein om relevante statistisch significante verschillen uit te sluiten. De factoren waarvoor subanalyses werden uitgevoerd zijn ook factoren waarmee we rekening houden bij onze klinische besluitvorming om een individuele patiënt al dan niet te behandelen. Aangezien echter slechts een minderheid van de patiënten met COPD die EBV-behandeling ondergaan een dlco ≤20% pred heeft, kan het een uitdaging zijn om een grotere groep patiënten te onderzoeken. Bovendien is er een risico van vertekening als gevolg van ontbrekende gegevens. Daarom, zoals hierboven vermeld, beschouwden we deelnemers als non-responders als er geen gegevens beschikbaar waren. Ten slotte is er, aangezien tijdens de follow-up geen meting van dlco of arteriële bloedgasanalyse is uitgevoerd, geen informatie beschikbaar over verandering in DLCO of gasuitwisseling na EBV-behandeling.

concluderend vonden we statistisch significante en klinisch relevante verbeteringen in longfunctie, inspanningscapaciteit en kwaliteit van leven tot 6 maanden na EBV-behandeling bij COPD-patiënten met een DLCO ≤20% pred, zonder verhoogd risico op SAE ‘ s in deze retrospectieve analyse van één centrum. In deze groep deelnemers konden geen factoren worden geïdentificeerd die de kans op een succesvolle behandeling beïnvloeden. Aangezien de onderzochte subgroepen echter klein waren, is het nog te vroeg om definitieve conclusies over dit laatste onderwerp te trekken. Het zou interessant zijn om te onderzoeken of langdurige follow-up van EBV-behandeling vergelijkbaar is voor COPD-patiënten met en zonder een zeer lage DLCO. Verder kan toekomstig onderzoek naar factoren die van invloed zijn op de waarschijnlijkheid van een succesvolle EBV-behandeling bij COPD-patiënten met een zeer lage DLCO clinici enorm helpen bij het beslissen of EBV-behandeling geschikt is voor hun patiënt.

verklaring van ethiek

alle patiënten ondertekenden informed consent en deze studie werd goedgekeurd door de Ethische Commissie (NCT02815683 en NCT02022683).

Disclosure Statement

M. v. D., J. E. H., K. K., N. H. T. T. H., en H. A. M. K. hebben geen belangenconflict. D.-J. S. is een onderzoeker, arts adviseur, en consultant voor PulmonX Inc. CA, USA. Voor deze studie werd geen financiering ontvangen.

bijdragen van de auteur

M. v. D. heeft bijgedragen aan de opzet van de proef, de analyse van de gegevens, de voorbereiding van de sectie “Resultaten” en de tabellen, en het schrijven van het manuscript en staat borg voor het manuscript. J. E. H. heeft bijgedragen aan de analyse van de gegevens en de discussie en revisies van het manuscript. K. K. bijgedragen aan de discussie en revisies van het manuscript. N. H. T. T. H. droeg bij aan de discussie en revisies van het manuscript. H. A. M. K. droeg bij aan de discussie en revisies van het manuscript. D.-J. S. droeg bij aan het proefontwerp en de discussie en revisies van het manuscript.

Auteur Contacten

Artikel / colofon

Open Access License / Drug Dosering / Disclaimer

Dit artikel is gelicenseerd onder de Creative Commons Naamsvermelding-niet-Commercieel-NoDerivatives 4.0 Internationale Licentie (CC BY-NC-ND). Voor gebruik en distributie voor commerciële doeleinden en voor elke distributie van gewijzigd materiaal is schriftelijke toestemming vereist. Drug dosering: de auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de drug selectie en dosering zoals uiteengezet in deze tekst in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is. Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de redacteur(s). Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.