in recent onderzoek zijn expliciet verschillende parallellen getrokken tussen mechanismen van neurologische ontwikkelingsziekten en omgevingsneurotoxiciteit. In feite, verstrekt de literatuur ruim bewijsmateriaal voor onderling verbonden wegen die in neuronale celdood resulteren. De uitdagingen voor de vroege interventie en preventie van dergelijke slopende voorwaarden omvatten de subklinische detectie van belediging in populaties in gevaar en in het bepalen van de specifieke neurale doelen betrokken bij het proces. In deze context kunnen experimentele studies op diermodellen waardevolle gegevens opleveren over de bepaling van de regionale en cellulaire kwetsbaarheid voor bepaalde neurologische ontwikkelingsziekten en de identificatie en het beheer van klinische biomarkers.
oxidatieve stressmarkers
de bevindingen van deze studie toonden een significante toename aan van MD, een significante marker van oxidatieve stress, met een gelijktijdige afname van catalase, GSH en GPX in de hersenhomogenaten van de met PA behandelde ratten, wat de rol van oxidatieve stress in de etiologie van autisme bevestigde (Tabel 1). Deze laatste bevinding is in overeenstemming met eerder beschreven resultaten die melden dat, hoewel rode-cellipoxidatie tweemaal zo hoog is bij autistische kinderen dan bij leeftijdsgebonden controles, GSH, GPX en catalase significant lager zijn .
Zoroglu et al. 2004 toegeschreven antioxidant dalingen aan lagere productie of hogere consumptie tarieven, implicerend grotere kwetsbaarheid van de autistische hersenen voor oxidanten. De bevindingen zijn ook in lijn met een recente studie op hersengebieden die een significante verhoging van lipidehydroperoxide niveaus in de cerebellum en temporale cortex van autistische kinderen gemeld. Vergelijkbare resultaten werden ook geregistreerd voor het diermodel van MacFabe et al. die verhoogde lipideperoxiden en lagere GSH niveaus, GPX en GRX activiteiten, samen met typische cognitieve handicap, repetitief gedrag, object-gericht gedrag, en sociaal gedrag bij ratten waaraan PA werd toegediend intraventricularly .
de resultaten toonden ook een toename van CK en een afname van LDH, twee enzymen die gerelateerd zijn aan het energiemetabolisme (Tabel 2). Deze resultaten zijn in overeenstemming met de bevindingen van een eerdere studie door Al-Mosalim et al. die lagere ATP-spiegels in rode bloedcellen rapporteerden samen met verhoogde lactaat-en CK-activiteiten in het plasma van Saoedische autistische kinderen in vergelijking met leeftijdsgebonden controles. Voorts kan de activering van hersenenck die in deze studie wordt waargenomen gemakkelijk met de significante verhogingen van de activiteiten van Na+/K+ ATPase en Ca2+/Mg2+ ATPase en de duidelijke daling van de uitdrukking van mitochondrial elektronenvervoerketen (enz.) complexen in verschillende gebieden van de hersenen van autistische proefpersonen vergeleken met hun Op leeftijd afgestemde controles worden gerelateerd en stelt de bijdrage van deze enzymen aan het abnormale energiecircuit dat in autisme functioneert voor.
lipidenprofielmarkers
recent onderzoek naar de mogelijke rol van docosahexaanzuur (DHA) en precursor eicosapentaeenzuur (EPA) met betrekking tot hersenstructuur, functie en geestelijke gezondheid bij de mens neemt toe . DHA is het meest voorkomende MOVZ in fosfolipiden van het hersenmembraan, wat indicatief is voor zijn rol in membraanvloeiing en bijbehorende metabolische en neurale activiteiten. In feite, DHA is vooral geconcentreerd op neurale synapsen, plaatsen van neurotransmitter signaleren. Omega-6 PUFA arachidonzuur (AA) is ook overvloedig in de hersenen, als gevolg van een belangrijke rol in de structuur en functie van de hersenen. Evenzo, worden de voorloper van AA, gamma-linoleenzuur (yLA), en n-3 DHA voorloper EPA allen beschouwd om belangrijke rollen in hersenenfunctioneren vooral via de synthese van eicosanoïden te spelen die anti-inflammatory, anti-trombotische, en vaatverwijdende eigenschappen hebben . Wat de onderhavige studie betreft, wezen de bevindingen op vergelijkbare correlaties tussen de gehalten aan PA en azijnzuur als vetzuren met een korte keten en lange keten (LC)-MOVZ in de hersenhomogenaten van zowel de behandelde als de onbehandelde groepen ratten (Tabel 3). Het kon gemakkelijk worden waargenomen dat terwijl PA en azijnzuur significant verhoogd waren, de LC-MOVZ significant verlaagd waren in de hersenhomogenaten van de met PA behandelde ratten in vergelijking met die van de onbehandelde controlegroep. Gebaseerd op deze observatie, kon de uitputting die voor de meeste niveaus LC-PUFA wordt geregistreerd vermoedelijk aan de hersenendysfunctie in de autistische patiënten worden toegeschreven en stelt voor dat dieetsuppletie met LC-PUFA in het beheer van het gedrag van de kinderjaren en het leren moeilijkheden met betrekking tot autisme zou kunnen helpen.
bovendien, en rekening houdend met het feit dat vaak wordt gemeld dat de hersenen slechts enkele vetzuren kunnen synthetiseren en dat de meeste vetzuren daarom door het bloed naar de hersenen moeten gaan, zouden de gegevens die in dit verband worden verkregen gemakkelijk kunnen worden gekoppeld aan autisme. In feite, El-Ansary et al. eerder verschafte plausibele verbanden die het optreden van lagere PA in het plasma van autistische patiënten relateerden aan verhoogde pa-spiegels in hun hersenen. Ze schreven de lagere plasma PA toe aan de hoge instroom van bloed naar hersenen. In feite, en vergeleken met andere vetzuren, werd het Propionaat eerder gemeld om BBB met een index van het hersenenbegrijpen van 43,53 en een lage Km waarde van 2,03 te kruisen . Aangezien hoe lager De Km, hoe hoger de affiniteit van de transporters voor de substraten, dan is een opnameindex van 43,53% en een Km-waarde van 2,03 voldoende om de penetratie van propionaat in de hersencel te vergemakkelijken, wat de verhoging van PA in de hersenhomogenaten van de behandelde ratten zou kunnen verklaren. In feite, de gegevens verkregen uit de intraventriculaire toediening van PA aan ratten, zoals die in het diermodel van MacFabe et al. , kan de middelen om een aantal aspecten met betrekking tot menselijke ASD modelleren bij ratten. Gegevens gegenereerd uit diermodel studies waarin pa oraal wordt toegediend kunnen, anderzijds, bewijs leveren voor het belang van de darm-naar-hersenen route in de etiopathologie van autisme en nieuwe kansen openen voor de ontwikkeling van haalbare farmaceutische en/of nutritionele benaderingen voor de behandeling en preventie van autisme.
fosfolipiden verrijkt met onverzadigde vetzuren (fosfatidylethanolamine (PE), fosfatidylserine (PS) en fosfatidylcholine (PC)) zijn vaak gemeld als essentieel voor de normale neurologische functie van de hersenen. In feite, werd neurodegeneratie eerder toegeschreven aan abnormaal metabolisme van fosfolipiden in de hersenen . De samenstelling van erytrocyt membraan fosfolipide is ook getoond om te correleren met de samenstelling van de hersenen fosfolipide en om een potentieel nuttige marker voor neurologische ziekten te zijn . De fosfolipiden die in dit onderzoek werden onderzocht, namelijk PE, PS en PC, waren significant lager in de hersenhomogenaten van met PA behandelde ratten dan in die van de onbehandelde controlegroep (Tabel 4). Dit kon aan een aantal autistische eigenschappen in het bijzonder worden toegeschreven die met betrekking tot oxydatieve spanning en ontstekingsreacties, twee mechanismen die vaak zijn gemeld om kritieke rollen in de pathofysiologie van autisme te spelen. Dit resultaat is ook in overeenstemming met de bevindingen eerder gemeld door Pandey et al. waaruit blijkt dat omega-6 fosfolipiden, zoals PC, ontstekingsremmende eigenschappen vertonen door de remming van TNFa en H2O2-geïnduceerde mitogen-geactiveerd eiwitkinase (MAPK) in de neuronale cellijn SH-SY5Y en de fosforylering en activering van nucleaire factor-kappa B (NF-kappaB) verhinderden. De significante uitputting van hersenen PE, PC, en PS in de hersenen homogenaten van PA-behandelde ratten is ook in overeenstemming met de bevindingen onlangs gemeld door El-Ansary et al. de who beschreef een vergelijkbare depletie in termen van die fosfolipiden in het plasma van autistische patiënten in vergelijking met leeftijdsgebonden controles. Deze depleties van hersenenfosfolipiden, evenals de impliciete bijdrage van neurotoxiciteit van PA in de etiopathologie van autisme, zijn ook consistent met de hypothese eerder door Brown en Austin die ontregelde phospholipidemetabolisme als onderliggende biologische component van autisme voorstelde.
neuro-ontstekingsgerelateerde markers
verschillende rapporten in de literatuur suggereren dat een combinatie van omgevingsfactoren en, mogelijk, in utero en auto-immuunrisicofactoren of CZS gelokaliseerde ontsteking kan bijdragen aan de pathogenese van ASD . De bevindingen van deze studie tonen duidelijk de verhoging aan van IL-6, TNFa en IFNy in de hersenhomogenaten van met PA behandelde ratten (Tabel 5). Dit kan steun voor de bijdrage van pa neurotoxicity, als milieufactor en metabolisch product van enterische bacteriën, aan de pathogenese van autisme verstrekken, die in lijn met de bevindingen in verscheidene klinische studies met betrekking tot autistische hersenencytokines wordt gerapporteerd. Li et al. heeft, bijvoorbeeld, een stroom cytometry methode (multiplexed parel analyse) ontwikkeld om cytokine niveaus in hersenen (cerebrale cortex) extracten te meten. Zij toonden aan dat pro-inflammatoire cytokines (TNFa, IL-6, en granulocyt macrofaag kolonie-stimulerende factor), th1 cytokine (IFNy), en chemokine (IL-8) waren significant verhoogd in de hersenen van ASS patiënten in vergelijking met die van controles die, vermoedelijk, suggereren een behouden functie van PA in de etiologie van autistische kenmerken. Een recente studie door Ashood et al. rapporteerde dat, vergeleken met leeftijd-matched typisch ontwikkelende kinderen en kinderen met ontwikkelingsstoornissen anders dan autisme, autistische kinderen werden opgemerkt om verhogingen van de cytokineniveaus te ondergaan die met meer verminderde communicatie en afwijkend gedrag werden geassocieerd. Ook de neuroinflammatie die is geregistreerd voor de groep ratten waaraan PA oraal werd toegediend, komt overeen met de bevindingen van een recente studie door MacFabe et al. die toonde, door de immunohistochemische analyse van hersenweefsel van intracerebroventricularly PA-geïnjecteerde ratten, een opmerkelijke reactieve astrogliose en geactiveerde microglia, waardoor bewijs voor een aangeboren neuro-inflammatoire respons.
neurotransmissiegerelateerde markers
meerdere aanwijzingen suggereren dat het Gabaerge systeem verstoord is in de hersenen van personen met autisme en dat veranderde remming binnen het netwerk waarschijnlijk het vermogen om emotionele expressies waar te nemen beïnvloedt . In feite, de bevindingen van het huidige werk onthulde duidelijke dalingen in de GABA, serotonine, en dopamine niveaus in de hersenen homogenaten van pa-behandelde ratten. De afname van serotonine en dopamine in de hersenen is inderdaad in strijd met een eerdere studie van Narita et al. die een toename van de hippocampale serotonine en frontale cortex dopamine niveaus van ratten gemeld waaraan thalidomide en valproïnezuur werden toegediend als twee potentiële autisme-inducerende teratogenen. Deze discrepantie kan worden toegeschreven aan leeftijdsgebonden verschillen. In feite, terwijl de dieren in het werk van Narita et al. werden deze twee teratogenen toegediend op embryonale dagen (E) 2, E4, E7, E9 en E11, werd in dit onderzoek geëxperimenteerd met jongen van 21 dagen oude ratten. Vergelijkbare dalingen werden eerder gemeld in verschillende beeldvormingsstudies met serotonine transporterbinding of tryptofaanretentie bij autistische patiënten, zoals het werk van Azmitia et al. die melding maakten van een afname van het serotoninesysteem van autistische patiënten in de hersenen en immunocytochemisch bewijs leverden voor een toename van de 5-hydroxytryptofaan (5-HT) axonen (immunoreactief tot 5-HT transporter) van postmortem hersenweefsel genomen van autistische donoren van 2,8 tot 29 jaar in vergelijking met gezonde controles. Bij autistische donoren van acht jaar en ouder werden verschillende typen dystrofische 5-HT axonen gedetecteerd in de terminatievelden . Winter et al. hebben ook gemeld een vergelijkbare daling van serotonine en dopamine na prenatale virale infectie, mogelijk modelleren verstoringen die optreden bij patiënten met schizofrenie en autisme.
de daling die in deze studie met betrekking tot dopamine is waargenomen, is ook consistent met de eerdere studie van Garnier et al. die verhoogde dopamine hydroxylase en homovanillinezuur (HvA) bij autistische kinderen registreerde en de betrokkenheid van dopamine dysfunctie bij de productie van autistische symptomen meldde. Ten slotte is de waargenomen vermindering van adrenaline en noradrenaline consistent met de geregistreerde daling van dopamine, als een vitale neurotransmitter voor normale functies in de hersenen en dient als een voorloper van beide .
Pro-apoptose-gerelateerde markers
Tabel 7 toont verhoogde concentraties van caspase-3, een pro-apoptotische marker, en HSP70 als stress-geïnduceerd eiwit in hersenhomogenaten van met PA behandelde ratten in vergelijking met de controlegroep. Een vergelijkbare toename van caspase-3 is onlangs gemeld door Olczak et al. de who leverde bewijs voor een toename van caspase-3 in de ontwikkeling van rattenhersenen als neurotoxische effecten van thimerosal, een mercurial verbinding betrokken bij de etiopathologie van autisme. Deze stijging kan worden toegeschreven aan mitochondriale dysfunctie, verstoring van de BBB, en / of apoptosis, die neurotoxische markers van PA zijn. Stao et al. gemeld dat BBB verstoring is een vroege gebeurtenis die vaak wordt gevolgd door verhoogde HSP70 expressie en apoptosis. Zij speculeren dat 3-nitropropionic zuur endothelial cellen beschadigt, leidend tot vasogenic oedeem en apoptosis. De bevindingen van het huidige onderzoek lijken dergelijke speculatie te bevestigen, hetgeen wijst op een zeer significante toename van de staartlengte, het staartmoment (Comet DNA assay) en de DNA-fragmentatie bij met PA behandelde ratten in vergelijking met de onbehandelde controles (Tabel 7 en Figuur 1).
van de 402 correlaties van Pearson tussen de 32 gemeten parameters, worden alleen de correlaties weergegeven tussen MD als marker van oxidatieve stress, een belangrijk mechanisme van pa neurotoxiciteit, en de andere parameters in de figuren 2 en 3. Het kan gemakkelijk worden opgemerkt dat er positieve associaties zijn tussen hersenen MD en korte keten vetzuren (PA en azijnzuur), pro-inflammatoire markers (TNFa, INFy, IL-6, en HSP70) en pro-apoptotische markers (caspase3, DNA staart lengte en moment). Negatieve correlaties werden waargenomen tussen MD en GPX, GSH, lange keten vetzuren en neurotransmitters (GABA, 5-HT, dopamine, adrenaline en nor-adrenaline). Dit kan erop wijzen dat verhoogde oxidatieve stress, een status die onlangs werd gemeld om zowel etiologische als klinische betekenis in autisme uit te oefenen, het belangrijkste mechanisme van pa neurotoxiciteit is.
van de 32 bestudeerde parameters vertonen er slechts 11 een opmerkelijk hoge gevoeligheid en specificiteit (>80%) zoals gemeten door ROC-analyse (gegevens niet getoond). AUC-waarden van (0,688 tot 1) zijn statistisch bevredigend om deze parameters (vermeld in Tabel 8) te suggereren als markers van pa neurotoxiciteit.In het algemeen kon de voorgestelde etiologie van autistische kenmerken bij ratten die oraal PA toegediend kregen, evenals de proefpersonen van deze studie, steun vinden in de meest recente studie van Ossenkopp et al. waaruit bleek dat 500 mg / kg intraperitoneale toediening van PA zowel geconditioneerde smaakvermijding kon veroorzaken als geconditioneerde plaatsvermijding bij ratten als twee autistisch gedrag. Verder, verstrekte Het ruim bewijsmateriaal voor de behouden neurotoxic gevolgen van PA tijdens de ontwikkeling van rattenhersenen, die aldus voorstellen dat dit enterische bacteriële toxine en gecommercialiseerd levensmiddelenadditief als significante epigenetische component kunnen worden beschouwd die tot de alarmerende tarieven kunnen bijdragen waarmee autisme toeneemt. Bovendien kan de oraal toegediende PA die in deze studie wordt gebruikt wijzen op verbindingen tussen de darm-naar-hersenas en de pathogenese van autisme en, op zijn beurt, op de potentiële veelbelovende kansen die deze verbindingen kunnen bieden voor farmaceutische en/of voedingsbenaderingen voor de behandeling en preventie van autisme.