Hepatitis B vaccinatie van pasgeborenen op het platteland van China: evaluatie van een dorp-gebaseerd, out-of-koude-keten levering strategie

Lixia Wang een, Junhua Li b, Haiping Chen c, Fangjun Li b, Gregory L Armstrong d, Carib Nelson e, Wenyuan Ze c, Craig N Shapiro d

Inleiding

Wereldwijd, chronische levercirrose en leverkanker veroorzaakt door infectie met het hepatitis B-virus (HBV) oorzaak 600 000 doden per jaar.1 perinatale overdracht (van moeder op kind bij de geboorte) is een belangrijke route voor de overdracht van HBV in gebieden zoals Azië, waar persisterende infecties zeer endemisch zijn (prevalentie van hepatitis B-oppervlakteantigeen , > 8%) en de prevalentie van hepatitis B-E-antigeen (HBeAg, een serologische marker die correleert met een verhoogd risico op overdracht) hoog is bij chronisch geïnfecteerde moeders.1-3 vaccinatie tegen HBV is ongeveer 90% effectief in het voorkomen van perinatale overdracht wanneer de eerste dosis (“geboortedosis”) van het vaccin binnen 24 uur na de geboorte wordt gegeven.2 de WHO beveelt deze praktijk aan in landen met een aanzienlijke perinatale transmissie.2

het toedienen van hepatitis B (HepB)-vaccin binnen 24 uur na de geboorte aan in afgelegen gebieden geboren zuigelingen, met name thuis geboren zuigelingen, kan logistiek moeilijk zijn vanwege het gebrek aan koudeketen-infrastructuur. Hoewel China aanbeveelt dat de eerste dosis HepB-vaccin bij de geboorte wordt gegeven, gevolgd door de tweede en derde dosis op de leeftijd van 1 en 6 maanden, is de tijdige toediening (binnen 24 uur na de geboorte) van de geboortedosis laag. Resultaten van een landelijk onderzoek in 1999 toonden aan dat bij kinderen die een eerste dosis HepB-vaccin hadden gekregen, slechts 39% het binnen 24 uur na de geboorte kreeg.4 bij thuis geboren kinderen – die ten minste 17% van de geboortecohort vertegenwoordigen, of 2,3 miljoen kinderen per jaar-was de tijdige toediening onder degenen die een eerste dosis hadden gekregen nog lager (17%).4,5 uit een nationaal serologisch onderzoek in 2002 bleek dat de HBsAg-prevalentie onder kinderen in het algemeen 5% bedroeg en vooral hoog was onder kinderen in plattelandsgebieden (8%).6

als een strategie om de dekking van de geboortedosis van het HepB – vaccin te verbeteren, beveelt de WHO het gebruik aan van monitors voor de vaccinflacons (vvms)-hittegevoelige etiketten die van kleur veranderen bij cumulatieve blootstelling aan overmatige hitte – in combinatie met de juiste training van de vaccinleveranciers; het HepB-vaccin kan zonder koeling worden opgeslagen wanneer het met VVMs is geëtiketteerd.7,8 HepB-vaccin behoudt zijn kracht gedurende 1-3 maanden bij temperaturen tot 37 °C en kan veilig buiten de koudeketen in tropische klimaten worden opgeslagen.9-12 Indonesië heeft met succes een out-of-cold-chain strategie geïntroduceerd voor de levering van het HepB-vaccin geboortedosis landelijk, waarbij het vaccin wordt opgeslagen in de huizen van vroedvrouwen in het dorp om het vaccin gemakkelijker beschikbaar te maken voor thuisgeborenen.12 hoewel de strategie veelbelovend is, heeft het afwijken van de standaard koudeketen-praktijken en de bezorgdheid over de logistiek van home-based immunization de invoering ervan in andere landen beperkt.13

onze studie onderzocht de haalbaarheid en effectiviteit van een dorps-gebaseerde, out-of-cold-chain strategie voor het verbeteren van de tijdige toediening van de geboortedosis van het HepB-vaccin in landelijke gebieden van de provincie Hunan, China. Verder hebben we het gebruik van een voorgevulde injectieapparaat (Uniject) onderzocht om HepB-vaccin toe te dienen in dorpen buiten de koudeketen.

methoden

HepB-vaccin

het recombinant HepB-vaccin dat in de studie werd gebruikt, werd geproduceerd door Beijing Tiantan Biological Products, Beijing en werd geleverd in ampullen voor eenmalig gebruik of in afzonderlijke toestellen, beide gevuld in China. Al het vaccin werd geleverd met Vvm ‘ s die aan de ampul of aan de verpakking voor eenmalig gebruik waren bevestigd. De onderzoeksopzet maakte het mogelijk vaccins buiten de koudeketen te bewaren totdat de VVM aangaf dat ze moesten worden weggegooid, maar voor een maximale duur van 1 maand.

injectiehulpmiddelen

in de studiegebieden werden auto-on uitschakelen spuiten of unijected apparaten gebruikt om het vaccin toe te dienen. Uniject is een voorgevulde injectietoestel voor eenmalig gebruik, ontwikkeld door het Program for Appropriate Technology in Health (PATH) en in licentie gegeven aan Becton & Dickinson voor commerciële productie en distributie. Het apparaat is compact, zelfstandig en niet herbruikbaar en bestaat uit een injectienaald die is bevestigd aan een kleine plastic blister die is gevuld met een enkele dosis vaccin.

onderzoekslocaties en data

het onderzoek werd uitgevoerd in de provincie Hunan tussen September 2003 en September 2004. Binnen de provincie werden drie provincies – Sangzhi, Longshan en Fenghuang – gekozen op basis van hoge percentages (40-60%) van de buiten het ziekenhuis geboren geboorten. In alle drie de provincies, net als in de rest van China, wordt HepB-vaccinatie aanbevolen voor alle kinderen vanaf de geboorte. Binnen de drie graafschappen werden alle townships die ten minste 20 km van de provinciehoofdstad lagen (81 van de 116 townships in het graafschap) gekozen om aan de studie deel te nemen. De deelnemende townships omvatten 957 dorpen, met een totale bevolking van ongeveer 800 000.

deelnemers aan het onderzoek

tijdens de studieperiode werden 6988 zuigelingen geboren in de drie studiegroepen. In de baseline coverage survey waren er 1202 zuigelingen, waarvan 42,4% thuis geboren werd. In de follow-up coverage survey waren er ook 1202 baby ‘ s, 38,5% thuis geboren. In het serologisch onderzoek waren er 606 zuigelingen.

Studieprocedures

plattelandstownships (die meer dan 20 km van de provinciehoofdstad liggen) in de deelnemende provincies werden willekeurig verdeeld in drie groepen:Groep 1 (ampul in de koudeketen): het gebruikte HepB-vaccin werd geleverd in ampullen, opgeslagen in de koudeketen en toegediend met automatisch uitschakelenDe spuiten aan zuigelingen in townshipziekenhuizen. De vaccinatiepraktijken voor HepB in deze townships verschilden alleen van de pre-studiepraktijken omdat er extra bewustmaking was over het belang van vaccinatie. Ouders van buiten het ziekenhuis geboren kinderen werden door dorpsartsen verzocht hun kinderen zo snel mogelijk na de geboorte naar het ziekenhuis te brengen voor de eerste dosis HepB-vaccin;groep 2 (ampul buiten de koudeketen): het HepB-vaccin werd geleverd in ampullen, buiten de koudeketen in dorpen opgeslagen en toegediend met auto-onbruikbare spuiten door gezondheidswerkers in het dorp aan zuigelingen in hun huizen;groep 3 (HepB-Uniject buiten de koudeketen): Het HepB-vaccin werd geleverd in afzonderlijke apparaten, opgeslagen buiten de koudeketen in dorpen en toegediend door gezondheidswerkers in het dorp aan zuigelingen in hun homes.In groepen 2 en 3, zuigelingen die in het ziekenhuis zijn geboren, kregen de geboortedosis in het ziekenhuis met vaccin dat in de koudeketen is opgeslagen, en zuigelingen die thuis zijn geboren, kregen het vaccin dat buiten de koudeketen bij omgevingstemperatuur bij de leverancier thuis of kliniek is opgeslagen in een doos die beschermd is tegen direct zonlicht, bevriezing, extreme warmtebronnen en manipulatie. In alle groepen werden de tweede en derde doses HepB-vaccin opgeslagen en toegediend volgens de groepsindeling, d.w.z. binnen de koudeketen (groep 1) of buiten de koudeketen (groepen 2 en 3).

bewustmaking

aan het begin van het onderzoek hadden de onderzoekers een ontmoeting met ambtenaren van de volksgezondheid op alle niveaus, waaronder gezondheidswerkers in de gemeente, dorpsartsen en vroedvrouwen. Bovendien werden de inwoners van alle drie de graafschappen op verschillende manieren op de hoogte gesteld van de studie, waaronder aankondigingen van openbare diensten in gedrukte en uitzendende media. De verstrekte informatie bevatte een uitleg van het belang van HepB-immunisatie en van de geboortedosis.

temperatuurcontrole

in elke studiegroep binnen elke provincie werd één immunisatiekliniek willekeurig geselecteerd om de vaccintemperatuur te controleren. Gemini TinyTalk dataloggers, die elektronische temperatuur-data recorders zijn, werden opgeslagen met de studie vaccins om de opslagtemperatuur te controleren.

evaluatie van het effect

twee onderzoeken werden uitgevoerd, één vóór de uitvoering van het onderzoek (de “baseline coverage survey”) en één na (de “follow-up coverage survey”), om het effect van de interventies op de tijdige toediening van de geboortedosis van het HB-vaccin te evalueren. Voor beide onderzoeken werd een wijziging van het who-immunisatieclusteronderzoek gebruikt.14 in elk van de drie studiegroepen werden willekeurig 40 dorpen (clusters) gekozen met een waarschijnlijkheid evenredig aan de grootte. In elk geselecteerd dorp begon het onderzoeksteam in het dorpscentrum en ging het door in een willekeurig gekozen richting totdat het de ouders van ten minste 10 kinderen in de leeftijd van 9-20 maanden voor het basisonderzoek had geïdentificeerd en geïnterviewd en de leeftijd van 1-11 maanden voor het vervolgonderzoek (dat gericht was op de geboortedosis en onmiddellijk na de interventie werd uitgevoerd). Interviewers informeerden naar de ontvangst van inentingen en redenen voor eventuele vertraging in het ontvangen van de geboortedosis van HepB-vaccin. Interviewers ook beoordeeld immunisatie kaarten gehouden door ouders en immunisatie records op de kantoren van het dorp en township gezondheidswerkers.

evaluatie van de immunologische respons

in een afzonderlijk onderzoek om de antilichaamrespons op het vaccin te vergelijken (het serologische onderzoek) werden aan het einde van het onderzoek willekeurig ongeveer 200 kinderen uit elke groep (respectievelijk 12,8%, 11,4% en 10,7% van het totale aantal kinderen dat tijdens het onderzoek in de groepen 1, 2 en 3 werd gevaccineerd) geselecteerd om bloedmonsters te geven. Kinderen in de leeftijd van 7-11 maanden die alle drie de doses van het HB-vaccin, inclusief een geboortedosis (gedefinieerd als een dosis toegediend binnen 24 uur na de geboorte), hadden gekregen en die de laatste dosis ten minste een maand voor de enquête hadden gekregen.

alle serummonsters werden door radioimmunoassay (verstrekt door het bei Fang Biological Technical Institute, Beijing) van het National Vaccine and Serum Institute (NVSI) getest op HBsAg, antilichamen tegen HBsAg (anti-HBs) en antilichamen tegen HBV-kernantigeen (anti-HBc). Voor monsters met niet-detecteerbare titers, een waarde van 2.Bij de berekening van de geometrisch gemiddelde titer werd 0 mIE/ml (de onderste detectielimiet van de assay) toegewezen. De anti-HBs titers werden geschat door seriële verdunning.

statistische methoden

voor alle analyses werd tijdige toediening van de geboortedosis gedefinieerd als ontvangst van de eerste dosis HB-vaccin binnen 24 uur na de geboorte. De baseline en follow-up onderzoeken werden geanalyseerd met CSAMPLE (us Centers for Disease Control and Prevention) en SUDAAN (RTI International, Research Triangle Park, North Carolina, USA), die rekening houden met de geclusterde bemonstering gebruikt in deze onderzoeken. De verhoudingen werden vergeleken door de chi-kwadraat test zoals uitgevoerd in SUDAAN. Alle andere analyses werden uitgevoerd met SAS (RTI International, Research Triangle Park, North Carolina, USA). De basis-en vervolgonderzoeken waren zodanig opgezet dat ze waarschijnlijk een verbetering van 15% in de dekking van de geboortedosis zouden detecteren als de dekking 75% was in de non-interventiegroep, uitgaande van een ontwerpeffect van 1,5. Het serologische onderzoek was in staat om een daling van 10% in het seroprotectiepercentage te detecteren als het baseline-percentage 95% was.

Onderzoeksmonitoring en ethische beoordeling

het onderzoek werd uitgevoerd door de NVSI en het Provinciaal Centrum voor ziektebestrijding en-preventie van Hunan met financiering van PATH en technische bijstand van PATH en de Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Ethische beoordelingscommissies bij NVSI, PATH en CDC hebben het protocol voor aanvang van de studie beoordeeld en goedgekeurd. Alle families van de baby ‘ s in kwestie gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek.

Resultaten

Tijdige toediening van de geboorte dosis

Dekking van de geboorte dosis van HepB-vaccin toegediend op tijd gestegen in alle drie de groepen: van 8,0% naar meevaller van 57,9% in groep 1 (ampul in de koude-keten), van 11.3% tot 67,8% in groep 2 (ampul buiten de koude keten), en van 6,8% naar 77.3% in groep 3 (HepB-Uniject buiten de koude keten), met P = 0.043 voor groep 1 versus groep 2, P = 0.042 voor groep 2 versus groep 3, P

Onder baby ‘ s geboren in een ziekenhuis, geboorte-dosis vaccin dekking verhoogd van 13,4% (95% – betrouwbaarheidsinterval, CI, 10.4–16.4%) tot 81,9% (95% BI, 78,3-85,5%; Fig. 1). De dekking van de geboortedosis was hoger in groep 3 (87,6%; 95% BI, 82,0-93,2%) dan in groep 1 (77,9%; 95% BI, 71,4–84,3%) maar groep 2 (80,3%; 95% BI, 74,9–85,7%) verschilde niet significant van de andere twee groepen (Fig. 1).

Fig. 1. Percentage kinderen dat binnen 24 uur na de geboorte thuis of in het ziekenhuis de eerste dosis hepatitis B-vaccin kreeg, per studiegroep, Hunan, China

Onder thuis geboren zuigelingen nam de dekking van de geboortedosis ook toe in alle drie de groepen, met name in de groepen buiten de koudeketen. De dekking van de geboortedosis was hoger in groep 2 (51,8%; 95% BI, 40,9–62,7%) en groep 3 (66,7%; 95% BI, 56,9–76,5%) dan in groep 1 (25,2%; 95% BI, 14,6-35,7%; P

bij thuis geboren zuigelingen van alle groepen was de dekking van de geboortedosis hoger bij thuis gevaccineerde kinderen dan bij kinderen die door de ouders naar township hospitals werden gebracht voor vaccinatie (73,5% versus 32,8%; P

een steekproef van ouders werd gevraagd waarom hun kinderen niet binnen 24 uur na de geboorte waren gevaccineerd. Vóór de studie zei 78% van de ouders dat de belangrijkste reden was dat ze niet door een zorgverlener waren geïnformeerd over het belang van het HepB-vaccin binnen 24 uur na de geboorte. Na de studie daalde het percentage dat deze respons gaf tot 41% (Tabel 2). Voor thuis geboren kinderen was de tweede meest voorkomende reden “verblijf te ver van de immunisatieklinieken” (11% vóór de studie en 19% na de studie).

• Tabel 1. Verbeteringen in tijdige levering van het hepatitis B-vaccin bij de geboorte, per studiegroep, Hunan, China
  html, 4kb
• Tabel 2. Door ouders opgegeven redenen voor late toediening van hepatitis B-vaccin bij de geboorte aan kinderen die thuis of in het ziekenhuis in Hunan, China zijn geboren
  html, 4kb

resultaten van het serologisch onderzoek

van de 606 kinderen in het serologisch onderzoek, die allen drie doses HepB-vaccin hadden gekregen inclusief een geboortedosis, hadden 580 (96%) detecteerbare anti-HBs-spiegels en 89% had spiegels van ⩾10 mIU/ml (“beschermende spiegels”). Er waren geen significante verschillen tussen de groepen in het percentage zuigelingen met seroprotectieve niveaus (groep 1, 89%; groep 2, 91%; groep 3, 89%) of in de geometrisch gemiddelde titers van anti-HBs (groep 1, 95,5 mIE/ml; groep 2, 93,3 mIE/ml; groep 3, 102,3 mIE/ml). Van alle kinderen in het serologisch onderzoek waren er 5 (0,8%) HBsAg-positief en anti-HBc-positief (groep 1, 0,5%; groep 2, 0,5%; groep 3, 1,5%; p = 0,43 voor verschillen tussen de groepen).

Monitoring van de opslag van vaccins en bijwerkingen

twee van de drie Township koelkasten die werden gecontroleerd in de locaties van groep 1 vertoonden temperaturen van minder dan 0 °C. In één koelkast was de temperatuur gedurende ongeveer 4 maanden lager dan 0 °C. Bij het verlaten van het township hospital werd het vaccin in townships in groep 2 en 3 blootgesteld aan temperaturen variërend van 2 °C tot 30 °C, met een gemiddelde opslagtemperatuur buiten de koudeketen van 16 °C. van 15 000 doses die buiten de koudeketen werden verdeeld, moesten 50 doses uit verschillende dorpen in groep 2 en 3 worden weggegooid vanwege kleurveranderingen van VVM die wijzen op overmatige blootstelling aan warmte.

ernstige bijwerkingen na toediening van het HepB-vaccin werden gemonitord met behulp van China ‘ s routinematige passieve monitoringsysteem; er werden geen bijwerkingen gemeld tijdens het onderzoek.

discussie

het hoge risico op overdracht van HBV van een geïnfecteerde moeder op haar pasgeborene en de ernstige gevolgen op lange termijn van een perinatale HBV-infectie (bijv. cirrose of leverkanker) maken het voorkomen van overdracht door immunisatie bij de geboorte bijzonder belangrijk.In afgelegen gebieden in China en andere landen waar veel kinderen thuis worden geboren, is tijdige (binnen 24 uur) toediening van HepB-vaccin moeilijk te bereiken met behulp van routinematige methoden van immunisatie levering. Deze studie toonde aan dat de tijdige toediening van de eerste dosis HepB-vaccin aan pasgeborenen aanzienlijk kan worden verbeterd door bewustmakingsinspanningen en training van zorgverleners en, met name voor thuis geboren zuigelingen, door de opslag van het vaccin in dorpen buiten de koudeketen en de toediening van het vaccin door dorpsgezondheidswerkers.

het uitbreiden van de rol van bestaande gezondheidswerkers in dorpen is een effectieve manier om de toegang tot immunisatie voor moeilijk bereikbare bevolkingsgroepen te verbeteren. Terwijl de trend in China is in de richting van het stimuleren van geboorten en HepB geboorte-dosis immunisatie in ziekenhuizen, deze studie gevalideerd een alternatieve strategie voor gebieden waar het niet haalbaar is voor vrouwen om te bevallen in ziekenhuizen. Voor thuis geboren baby ‘ s resulteerde de thuisgebaseerde immunisatie door dorpsgezondheidswerkers in aanzienlijk hogere percentages van tijdige toediening van de eerste HepB-vaccindosis in vergelijking met immunisatie in townshipziekenhuizen. Het opslaan van het vaccin uit de koudeketen in de huizen of klinieken van de gezondheidswerkers in het dorp is een eenvoudige en haalbare aanpak om immunisatie op basis van het dorp mogelijk te maken in gebieden waar koeling niet betrouwbaar is. Bovendien kunnen pasgeboren baby ‘ s volgens de lokale gebruiken in sommige minderhedengebieden tijdens de eerste maand na de geboorte niet uit het huis worden gehaald. Thuisvaccinatie is de enige manier om de eerste HepB-vaccindosis bij deze populaties op tijd af te leveren. Dit onderzoek bevestigde de bevindingen van andere studies in Vietnam, Indonesië en China die hebben aangetoond dat het HepB-vaccin stabiel is wanneer het buiten de koudeketen wordt gebruikt.7,8,16

de meest voorkomende zorgen over het uit de koudeketen en de ziekenhuisinfrastructuur halen van vaccins – blootstelling aan temperatuur en veiligheid van injectie – bleken in dit onderzoek geen problemen te zijn. De resultaten van de temperatuurbewaking tonen aan dat het opslaan van het vaccin in de koudeketen problematisch kan zijn als het vaccin, zoals hier wordt waargenomen, wordt ingevroren in koelkasten met een koudeketen. Hoewel het HepB-vaccin relatief warmte-tolerant is, distantieert het zich van het adjuvans en kan het immunogeniciteit verliezen als het wordt ingevroren.17 verschillende studies in andere landen hebben aangetoond dat vaccins vaak worden blootgesteld aan vriestemperaturen in de koudeketen.Als het vaccin uit de koudeketen wordt gehaald, kan het risico op schade aan het vaccin door onbedoeld invriezen worden verminderd. In koude klimaten moeten vaccins die buiten de koudeketen worden opgeslagen, echter worden beschermd tegen bevriezing tijdens de wintermaanden, en een herhaalde studie in een koud klimaat kan gerechtvaardigd zijn om de risico ‘ s van het invriezen van vaccins buiten de koudeketen te evalueren.

zelfs onder zuigelingen geboren in gebieden waar het vaccin niet buiten de koudeketen werd opgeslagen (groep 1) nam de tijdige toediening van het HepB-vaccin aanzienlijk toe bij thuis geboren zuigelingen en in ziekenhuizen geboren zuigelingen, ondanks de afwezigheid van andere interventies dan bewustmaking door middel van training en supervisie van aanbieders. Deze bevinding onderstreept het belang van voortdurende monitoring en programmaondersteuning bij het optimaliseren van de resultaten van nieuwe programma ‘ s zoals de introductie van de geboortedosis van het HepB-vaccin. Uit de follow-up coverage survey bleek dat sommige gezondheidswerkers terughoudend waren om de geboortedosis van het vaccin te geven aan zuigelingen die ziek, zwak of met een laag geboortegewicht werden geacht, wat de noodzaak onderstreept van toezicht op het ziekenhuispersoneel om ervoor te zorgen dat alle zuigelingen die in ziekenhuizen zijn geboren de geboortedosis van het HepB-vaccin op tijd krijgen.

deze dorpse, out-of-cold-chain-strategie is relevant voor de wereldwijde vermindering van HBV-infectie, aangezien de WHO schat dat meer dan 50% van de kinderen in de wereld thuis worden geboren.1 Deze strategie kan worden toegepast in veel landen waar gezondheidswerkers wonen tussen bevolkingsgroepen die niet toegankelijk zijn voor het formele gezondheidsstelsel. Het kan niet alleen nuttig zijn in geografisch geïsoleerde gebieden, maar ook in stedelijke gebieden waar culturele verschillen de toegang tot clinic-based inentingen belemmeren. ■

• ST Goldstein, FJ Zhou, SC Hadler, BP Bell, EE Mast, HS Margolis. Een wiskundig model om de wereldwijde hepatitis B-ziektelast en de impact van vaccinatie te schatten. Int J Epidemiol 2005; 34: 1329-39.
• WHO-positie op hepatitis B-vaccin. Wkly Epidemiol Rec 2004; 79: 255-63.
• World Health Organization Department of Vaccines and Biologicals. Introductie van hepatitis B-vaccin in kindervaccinatiediensten (WHO / V&B / 01 / 31). Geneva: WHO; 2001.
• Zhu X, Zhang X, Wang L, Shapiro CN, Wang KY. Status van hepatitis B vaccinatie in China: resultaten van de 1999 National Coverage Study. In: Margolis HS, Alter MJ, Liang TJ, Dienstag JL, eds. Virale hepatitis en leverziekte. Atlanta: International Medical Press; 2002: 254-257.
• China Health Statistics Yearbook. Beijing: China Union Medical University Press; 2005: 194.
• Yuansheng Chen. 2002 National Nutrition Survey. Beijing: Chinees Centrum voor ziektebestrijding; 2006.
• World Health Organization Department of Vaccines and Biologicals. Aan de slag met monitoren van de vaccinflacons (WHO/V&B/02.35). Geneva: WHO; 2002.
• DB Hipgrave, JE Maynard, BA Biggs. Verbetering van de dekking van de geboortedosis van het hepatitis B-vaccin. Bull World Health Organ 2006; 84: 65-71.
• Galazka a, Milstien J, Zaffran M. Thermostability of vaccines (WHO/GPV98.07). Geneva: WHO; 1998.Bf Otto, IM Suarnawa, T Stewart, C Nelson, TA Ruff, A Widjaya, et al., et al. Immunisatie bij de geboorte tegen hepatitis B met behulp van een nieuw voorgevulde immunisatiehulpmiddel dat buiten de koudeketen is opgeslagen. Vaccin 1999; 18: 498-502.
• DB Hipgrave, TN Tran, VM Huong, DT Dat, NT Nga, HT Long, et al., et al. Immunogeniciteit van een lokaal geproduceerd hepatitis B-vaccin waarbij de geboortedosis buiten de koudeketen op het platteland van Vietnam wordt opgeslagen. Am J Trop Med Hyg 2006; 74: 255-60.
• a Sutanto, IM Suarnawa, CM Nelson, T Stewart, Ti Soewarso. Thuisbezorging van warmtestabiele vaccins in Indonesië: outreach immunisatie met een voorgevulde injectieapparaat voor eenmalig gebruik. Bull World Health Organ 1999; 77: 119-26.
• Letarte C, Mallins P. Meeting minutes, TechNet meeting, 23-25 maart 2004, Antalya, Turkey. Genève: secretariaat WHO TechNet; 2004.
• RH Henderson, T Sundaresan. Cluster sampling om immunisatiedekking te beoordelen: een overzicht van de ervaring met een vereenvoudigde bemonsteringsmethode. Bull World Health Organ 1982; 60: 253-60.
• SA Marion, M Tomm Pastore, DW Pi, RG Mathias. Langdurige follow-up van hepatitis B-vaccin bij zuigelingen van dragende moeders. Am J Epidemiol 1994; 140: 734-46.
• levering van Hepatitis B-vaccin buiten de koudeketen: het Long An-District, China. Bijvoorbeeld. Globale perspectieven op Hepatitis. 1991; 2: 3-4.
• D Diminsky, N Moav, M Gorecki, Y Barenholz. Fysische, chemische en immunologische stabiliteit van Cho-afgeleide hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) deeltjes. Vaccin 1999; 18: 3-17.
• CM Nelson, H Wibisono, h Purwanto, I Mansyur, V Moniaga, A Widjaya, et al., et al. Hepatitis B vaccin invriezen in de Indonesische koudeketen: bewijs en oplossingen. Bull World Health Organ 2004; 82: 99-105.
• K Hanjeet, MS Lye, M Sinniah, a Schnur. Evaluatie van de koudeketen monitoring in de Kelantan, Maleisië. Bull World Health Organ 1996; 74: 391-7.
• NC Miller, MF Harris. Zijn kindervaccinatieprogramma ‘ s in Australië in gevaar? Onderzoek naar de koudeketen in het Noordelijk Territorium. Bull World Health Organ 1994; 72: 401-8.

Affiliations

• Program for Appropriate Technology in Health, Beijing Office, China. Huidig adres: afdeling Milieu, Wetenschap, Technologie en gezondheid, Ambassade van de Verenigde Staten, 3 Xiu Shui Bei Jie, Jian Guo Men Wai, Chao Yang District, Beijing 100600, China.
• Hunan Center for Disease Control and Prevention, Hunan, China.
• National Vaccine and Serum Institute, Beijing, China.
• Division of Viral Hepatitis, National Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA.
• Program for Appropriate Technology in Health, Seattle, Washington, vs.