Herdefiniëren van de diagnostische criteria voor COPD

Pulmonoloog James Crapo mag dan half gepensioneerd zijn, maar dat heeft hem er niet van weerhouden om het gebied van chronische obstructieve longziekte (COPD) te revolutioneren. Op 76-jarige leeftijd blijft Crapo co-directeur van een massale observationele studie van rokers in de Verenigde Staten genaamd COPDGene, die hij en zijn collega ‘ s 12 jaar geleden begonnen bij National Jewish Health in Denver, Colorado. Sinds 2008 hebben COPDGene onderzoekers gewerkt aan het definiëren van het spectrum van ziekte cursussen die leiden tot COPD door het volgen van de gezondheid en genetica van meer dan 10.000 huidige en voormalige rokers. Het belangrijkste doel van de onderzoekers is om te begrijpen waarom slechts sommige mensen de ziekte ontwikkelen. Maar langs de weg, de gegevens hebben geleid tot de conclusie dat de huidige definitie van de ziekte is veel te smal. Wat Crapo betreft, het moet volledig worden herschreven.Sinds het einde van de jaren negentig is COPD gediagnosticeerd volgens een reeks criteria ontwikkeld door het Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Clinici baseren hun diagnoses op de symptomen van een persoon — een aanhoudende hoest, zware slijmproductie en kortademigheid — evenals hun blootstelling aan risicofactoren zoals roken en de resultaten van een longfunctietest, genaamd spirometrie, die meet hoeveel lucht een persoon kan forceren. De longfunctie score moet onder een bepaalde drempel voor een persoon te worden gediagnosticeerd met COPD.

het probleem is dat er enorme aantallen mensen zijn die de symptomen van COPD hebben en duidelijke tekenen van luchtwegontsteking en longbeschadiging op computertomografie (CT), maar van wie de longfunctietesten erop wijzen dat ze gezond zijn. Binnen de COPDGene cohort, bijna 40% van de mensen die niet voldoen aan de definitie van COPD toen ze zich bij de studie had laat-stadium ziekte vijf jaar later1.

“veel rokers zijn symptomatisch ondanks een normale longfunctie — ze moeten niet als gezond worden beschouwd”, zegt Frits Franssen, ademhalingsarts en onderzoeker aan het Maastricht University Medical Center in Nederland. “We weten allemaal dat er patiënten zijn die nogal ernstig emfyseem hebben, maar normale spirometrie, en het is een uitdaging om deze patiënten te classificeren.”Zonder een formele diagnose van COPD worden deze mensen buiten de klinische proeven gehouden. Artsen hebben niet het bewijs dat ze nodig hebben om dergelijke patiënten te vertellen wat ze kunnen verwachten en om de beste behandelingen te kiezen. Artsen behandelen de symptomen meestal, vaak met dezelfde geneesmiddelen die worden gebruikt voor COPD, maar zonder te weten welk biologisch proces ze zich richten of of de geneesmiddelen op lange termijn voordelen zullen hebben.Crapo is van mening dat de beste manier om ervoor te zorgen dat deze patiënten gediagnosticeerd worden en kunnen deelnemen aan klinische onderzoeken, de introductie van nieuwe subtypes COPD is. Dat vereist nieuwe diagnostische criteria. In November 2019 stelde hij samen met ongeveer 100 andere onderzoekers een herzien systeem voor COPD-diagnose voor dat rekening houdt met longontsteking en weefselschade vastgelegd met CT-beeldvorming, en een bredere definitie van abnormale longfunctie gebruikt, naast bestaande criteria van een geschiedenis van roken en het weergeven van symptomen van de ziekte2. De uitgebreide criteria zou het aantal mensen in de Verenigde Staten gediagnosticeerd met COPD verhogen met 5-10 miljoen, Crapo zegt.Zonder bewijs over de beste behandeling van deze patiënten, is het onwaarschijnlijk dat GOLD de nieuwe criteria volledig zal overnemen, zegt Meilan Han, longarts en onderzoeker aan de Universiteit van Michigan in Ann Arbor, die zowel een onderzoeker van COPDGene is als lid van het Wetenschappelijk Comité van GOLD. Toch komen de meeste COPD-onderzoekers op het idee dat er een groep mensen is die onderzoek al lang over het hoofd heeft gezien. “We hebben deze symptomatische patiënten met een echt probleem dat geen naam heeft, of ze nu COPD hebben of niet,” zegt Han.

de gouden standaard

COPD werd voor het eerst gedefinieerd in de late jaren 1950, maar werd grotendeels verwaarloosd door onderzoekers tot de jaren 1990. de houding ten opzichte van patiënten was, “gewoon stoppen met roken”, zegt Crapo. De enige beschikbare medicijnen werden geleend van astma. In 1997 vormden een groep pulmonologie-onderzoekers, evenals vertegenwoordigers van de Wereldgezondheidsorganisatie en het Amerikaanse National Heart, Lung, and Blood Institute, GOLD als een manier om het bewustzijn van COPD te vergroten, de diagnose te standaardiseren en onderzoek naar preventie en behandeling aan te moedigen.

Spirometers werden destijds al gebruikt voor aandoeningen zoals astma, en zij werden het instrument bij uitstek om te bepalen of iemands ademhaling werd belemmerd. Een spirometer is in wezen een set van buizen bevestigd aan sensoren die de luchtstroom te meten. Om te testen op COPD, wordt een persoon verteld om zijn longen te vullen en krachtig in te ademen in de spirometer, die de hoeveelheid lucht meet die naar buiten wordt geduwd.

om te bepalen of de luchtwegen van een persoon geblokkeerd zijn, vergelijken artsen de hoeveelheid lucht die de patiënt in één seconde kan uitblazen, het zogenaamde geforceerde expiratoire volume (FEV1), met het totale volume lucht dat ze kunnen uitademen, bekend als geforceerde vitale capaciteit (FVC). Volgens GOLD, kan een persoon worden gediagnosticeerd met COPD als de verhouding van FEV1 tot FVC is onder 0,7-wat betekent dat de persoon ademt minder dan 70% van de lucht in hun longen in een seconde.

het American College Of Physicians, de US Food and Drug Administration en het European Medicines Agency hebben allemaal de gouden criteria gehanteerd. Maar Crapo noemt ze “de gouden handboeien”, omdat de strikte cut-off voor diagnose twee populaties patiënten uitsluit.

Ten eerste zijn er mensen die episodes van intense symptomen ervaren die exacerbaties worden genoemd, maar de spirometrietest met vlag en wimpel doorstaan. Han leidt een project, genaamd de subpopulaties en intermediate outcome measures in COPD studie, die heeft aangetoond dat deze groep mensen hebben luchtweg verdikking op CT – scans en dat hun symptomen zijn vergelijkbaar met die gezien bij mensen met de eerste-of tweede-fase COPD3.

de tweede groep die buiten beschouwing wordt gelaten heeft ook symptomen, exacerbaties en een lage FEV1, maar om welke reden dan ook is het totale longvolume van de mensen in deze groep ook laag, waardoor hun spirometrie ratio boven 0,7 ligt. Dit wordt aangeduid als behouden ratio verminderde spirometrie, of Prisma. Die getroffen zijn gevoelig voor symptomen zoals kortademigheid en hoesten die kunnen interfereren met de normale lichamelijke activiteit, zoals wandelen. Ze hebben ook een hoger risico op overlijden in vergelijking met mensen met normale FEV1 waarden. Mensen kunnen Prisma hebben om verschillende redenen, maar lange tijd werd aangenomen dat de meeste fibrotische longziekte hadden.

in het COPDGene-onderzoek werden personen met een fibrotische longziekte uitgesloten. Dit stelde onderzoekers in staat om een langdurige, gedetailleerde vergelijking uit te voeren van de gezondheid van rokers die in de PRISm-groep vielen met degenen die aan de gouden criteria voldeden of normale spirometrie hadden. De deelnemers ondergingen klinische onderzoeken, spirometrietesten, CT-scans van hun longen en bloedtesten bij een eerste beoordeling en vervolgens vijf jaar later. Het doel was om genen of klinische kenmerken te vinden die konden helpen om te voorspellen welke rokers COPD zouden ontwikkelen en hoe snel het zou vorderen.

het bleek dat de huidige op spirometrie gebaseerde metingen die worden gebruikt voor de diagnose niet de sterkste voorspellers waren van verergering van ziekte en overlijden, zegt John Hokanson, hoofd epidemiologie voor COPDGene, en gevestigd aan de Colorado School of Public Health in Aurora. Uit de analyse van zijn team bleek dat CT-bewijs van emfyseem (een aandoening waarbij de luchtzakjes van de longen beschadigd zijn) en ontsteking in de luchtwegen de beste voorspellers waren van ziekteprogressie en sterfte4. Hoe uitgebreider de ontsteking van de luchtwegen, emfyseem of beide, hoe waarschijnlijker het was dat de ziekte van de persoon zou toenemen of dat ze zou sterven, ongeacht spirometrie waarden.

mensen met tekenen van emfyseem hadden de neiging het klassieke traject van COPD te volgen: eerst ontwikkelden ze een lage spirometrie ratio maar met een normale FEV1, waarna ze overgingen naar een volledige ziekte. Mensen met CT-bewijs van luchtwegontsteking, echter, hadden een heel ander ziekteverloop. De helft van hen had al COPD, zoals gedefinieerd door goud. De andere helft begon met PRISm en na vijf jaar had bijna 30% fase 2, 3 of 4 COPD ontwikkeld — waarbij de vroegste fase die door spirometrie zou worden geïdentificeerd, werd overgeslagen. Belangrijk is dat het prisma bij deze mensen niet het resultaat was van fibrose of een andere aandoening — een indicatie dat het ziekteproces dat leidde tot COPD al jaren aan de gang was voordat ze een officiële diagnose kregen.

toen hij de gegevens voor het eerst zag, zei Crapo tegen het epidemiologisch team: “oh my gosh, you just changed the diagnostic of COPD.”De onderzoekers hadden een aanzienlijke groep mensen onthuld die niet voldoen aan de huidige COPD-definitie, maar toch een hoog risico lopen om aan de ziekte te sterven. Hij vindt dat deze mensen zo vroeg mogelijk moeten worden geïdentificeerd en behandeld — en dat de beste manier om dat te doen is om verschillende categorieën COPD te creëren die worden gedefinieerd door een combinatie van symptomen, CT-beeldvorming, blootstelling aan risicofactoren en een lage FEV1-of FEV1:FVC-ratio.

gemengde reacties

Crapo is niet de enige die denkt dat de COPD-diagnose een revamp nodig heeft. “Ik had geen moeite om 100 andere auteurs te vinden om op het papier te zetten”, zegt hij. Er bestaat echter twijfel over de vraag of het voorstel van COPDGene de beste weg voorwaarts is.

zelfs enkele coauteurs van het voorstel benadrukken dat het moet worden verfijnd. “Ik denk niet dat onze voorgestelde diagnostische criteria de ultieme beste classificatie is,” zegt Edwin Silverman, een longarts bij Brigham and Women ‘ s Hospital in Boston, Massachusetts, en copdgene co-directeur. Als het COPDGene team meer leert over de biologie achter de patronen die ze zien, zegt hij, zal het schema worden bijgewerkt.Han zegt dat ze er niet van overtuigd is dat de ontstekingswegen van de luchtwegen en emfyseem alle mensen met COPD zullen omvatten. De relatie tussen elke route en het sterfterisico is statistisch complex en is gebaseerd op gegevens van mensen in de Verenigde Staten van 45 jaar of ouder die gedurende ten minste een decennium en vaak veel langer zwaar rookten — ten minste één pakje sigaretten per dag. Het is onduidelijk of Crapo ‘ s voorgestelde criteria goed zouden werken in andere groepen, waaronder de 10-20% van de mensen met COPD die nooit hebben gerookt.

op dit punt worden Crapo en Hokanson aangemoedigd door gegevens uit andere langetermijn populatieonderzoeken waarin niet-rokers zijn opgenomen. Uit een analyse van een bevolkingsonderzoek waarin in Nederland bijna 5.500 rokers en niet-rokers van 45 jaar en ouder waren betrokken, bleek dat de helft van de mensen met PRISm binnen vier en een half jaar evolueerde naar COPD5. “Met betrekking tot Prisma repliceren we de bevindingen volledig”, zegt hoofdauteur Guy Brusselle, ademhalingsarts aan het UGent-ziekenhuis in België. Zijn team analyseert nu CT-beelden van een subgroep van de deelnemers aan de Nederlandse studie om te zien of het ook de bevindingen van COPDGene op de routes van luchtweginflammatie en emfyseem ziekte kan repliceren.

ondertussen analyseert het team van Hokanson de derde golf van COPDGene cohortgegevens, en stelt vast dat tien jaar na de start van de studie, luchtweginflammatie en emfyseem nog steeds sterke voorspellers zijn van ziekteprogressie en mortaliteit. Het team heeft ook ontdekt dat twee genetische handtekeningen verbonden aan COPD keurig op één lijn met de twee ziektewegen. Voor Hokanson is dat een sterk bewijs dat dit echte biologische processen zijn die leiden tot COPD, maar hij erkent dat er nog veel hiaten moeten worden opgevuld.Sommige critici beweren dat het voorstel van COPDGene gewoon niet praktisch is. Franssen zegt dat de afhankelijkheid van CT-beeldvorming het ondoenlijk maakt buiten landen met een hoog inkomen. “Het is echt in strijd met het basisidee van goud, dat het eenvoudig en toepasbaar moet zijn over de hele wereld,” zegt hij. Echter, anderen beweren dat CT beeldvorming wordt steeds meer verspreid, vooral als onderdeel van Long-kankerscreening programma ‘ s.Brusselle ziet aanzienlijke voordelen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die kunnen voortvloeien uit de uitbreiding van het gebruik van de technologie bij de diagnose. Het sorteren van mensen in twee algemene groepen van luchtweg-ontsteking-dominante of emfyseem-dominante COPD zou meer gerichte klinische proeven betekenen, die hard nodig zijn in een veld geplaagd door mislukking. Als clinicus denkt hij echter niet dat de COPDGene regeling veel voor patiëntenzorg biedt. Het is gebaseerd op statistisch risico, en bevat acht classificaties zoals mogelijke of waarschijnlijke COPD. “Je kunt een patiënt niet vertellen, ‘je hebt waarschijnlijk COPD’, ” zegt Brusselle. “We hebben andere voorwaarden nodig.”

Evidence gap

Crapo was van plan te pleiten voor herziening van de diagnostische criteria tijdens een bijeenkomst van de American Thoracic Society in Mei. De vergadering werd echter geannuleerd als gevolg van de covid-19-pandemie en het is momenteel onduidelijk wanneer dergelijke kwesties zullen worden besproken.

Han heeft het GOLD scientific committee al geïnformeerd over de COPDGene-gegevens tijdens de European Respiratory Society meeting afgelopen September, en zij vermoedt dat het zal zoeken naar formele manieren om de groepen patiënten te definiëren die niet voldoen aan de spirometriecriteria, maar die wel een risico lopen op COPD of COPD-achtige symptomen hebben.David Halpin, een consultant arts in het Royal Devon and Exeter Hospital, Verenigd Koninkrijk, die lid is van GOLD ‘ s scientific committee and board of directors, zegt dat hij niet denkt dat er voldoende gegevens over deze patiënten zijn om formele diagnoses toe te wijzen — vooral omdat GOLD Geen op bewijs gebaseerde behandelingsaanbevelingen voor hen kan doen. “We willen graag weten hoe we ze het beste kunnen behandelen, maar zonder enig bewijs kunnen we geen aanbevelingen doen”, zegt hij.

Han zegt dat dit goud in een catch-22 situatie plaatst: de organisatie kan geen behandelingen aanbevelen voor deze patiënten zonder klinische proef bewijs, maar zonder namen voor deze voorwaarden zijn er geen regelgevende kaders voor dergelijke proeven om plaats te vinden, en farmaceutische bedrijven aarzelen om de ruimte te betreden. Om de bewijskloof te helpen opvullen, rekruteren Han en haar collega ‘ s symptomatische patiënten met normale spirometrieresultaten om te testen of een combinatie van twee bronchodilatatoren — medicatie die de longspier ontspant en de luchtwegen verbreedt — hun symptomen vermindert en hun kwaliteit van leven verbetert. Er zijn geen medicijntesten in de maak voor mensen met prisma.

Crapo zegt dat mensen met PRISm in het COPDGene cohort die toevallig een behandeling krijgen, meestal hoger scoren op de schaal van kwaliteit van leven, maar het aantal is klein en de studie is niet bedoeld om interventies te testen. Hij hoopt dat zijn voorstel farmaceutische bedrijven zal aanmoedigen om deze patiënten systematischer te gaan bestuderen, en heeft een ontmoeting gehad met onderzoekers uit de industrie om advies te geven over het ontwerpen van dergelijke proeven.

Crapo weet dat het onwaarschijnlijk is dat GOLD de diagnostische criteria voor COPD onmiddellijk zal veranderen, als dat al het geval is. En hij is zich ervan bewust dat de voorgestelde criteria moeten worden verfijnd en verder bestudeerd. Maar hij is er vast van overtuigd dat wachten tot de longfunctie afneemt voordat een diagnose wordt gesteld te lang is. “Elke Prisma-patiënt heeft een hoog risico op progressie en mortaliteit”, zegt hij. “Dat moet erkend worden.”