Omim Entry – # 145600-maligne hyperthermie, gevoeligheid voor, 1; MHS1

tekst

bij deze entry wordt een cijferteken (#) gebruikt omdat één vorm van maligne hyperthermie (MHS1) wordt veroorzaakt door heterozygote mutatie in het ryanodine receptorgen (RYR1; 180901) op chromosoom 19q13.

maligne hyperthermie gevoeligheid (MHS), een skeletspieraandoening die het vaakst wordt geërfd als autosomaal dominante eigenschap, is een van de belangrijkste doodsoorzaken door anesthesie. In vatbare mensen, wordt een kwaadaardige hyperthermie episode veroorzaakt door blootstelling aan algemeen gebruikte vluchtige verdovingsmiddelen zoals halothane of depolariserende spierverslappers zoals succinyl choline. Een fulminante MH-crisis wordt gekenmerkt door elke combinatie van hyperthermie, skeletspierstijfheid, tachycardie of aritmie, respiratoire en metabole acidose en rhabdomyolyse. Met uitzondering van deze gevoeligheid voor triggers, zijn MHS-patiënten niet klinisch te onderscheiden van de algemene populatie (samenvatting door Monnier et al., 1997).

Genetische Heterogeniteit van de Gevoeligheid voor Maligne Hyperthermie

Andere MHS loci zijn MHS2 (154275) op chromosoom 17q; MHS3 (154276) op chromosoom 7q; MHS4 (600467) op chromosoom 3q; MHS5 (601887), veroorzaakt door een mutatie in het CACNA1S gen (114208) op chromosoom 1q32; en MHS6 (601888) op chromosoom 5p.

Denborough et al. (1962) waargenomen een familie waarin 11 van de 38 personen die algemene anesthesie ontwikkelde explosieve hyperthermie en stierf. De 11 omvatten Vader-Dochter, Moeder-Zoon, en Moeder-Dochter combinaties. Denborough et al. (1970, 1970) vond dat maligne hyperpyrexie vaak geassocieerd werd met hypertoniciteit van de vrijwillige spieren en verhoging van serumcreatinefosfokinase (CPK), fosfaat en kalium, wat wijst op ernstige spierbeschadiging. Ernstige lactaatacidose trad ook op. De auteurs suggereerden dat er’ lekkende ‘ celmembranen bij betrokken waren. Hoge niveaus van CPK werden gevonden bij een patiënt die kwaadaardige pyrexie had overleefd en bij zijn vader, vaderlijke tante en zus. Twee van de familieleden vertoonden milde myopathie die voornamelijk de benen aantastte. Wilson et al. (1967) merkte op dat deze aandoening een farmacogenetische aandoening is, en stelde voor dat ‘ontkoppeling van oxidatieve fosforylering’ het defect is.

bij patiënten met maligne hyperpyrexie, King et al. (1972) gevonden verhoogde niveaus van serum CPK en klinische bevindingen van een dominant geërfd myopathie. King et al. (1972) verwees naar de aandoening als ‘Evans myopathy’, wat de naam was van de oorspronkelijke familie van Denborough die ten minste 57 getroffen personen had. King et al. (1972) vond hyperpyrexie in een geval van de dominante vorm van myotonia congenita (160800).

in een review verklaarden Nelson en Flewellen (1983) dat de helft van de patiënten die het syndroom ontwikkelen eerder anesthesie had gehad zonder erkende maligne hyperthermie.

Hopkins et al. (1991) suggereerde dat hitteberoerte een manifestatie is van kwaadaardige hyperthermie. Ze testten 2 mannen in militaire dienst die episodes van inspannende hitteberoerte hadden en hun directe familieleden op gevoeligheid voor maligne hyperthermie door in vitro contracture tests (IVCT) op skeletspiermonsters. Spierweefsel van beide indexpersonen had een normale respons op cafeïne, maar een abnormale respons op halothaan. Spierweefsel van de vader van 1 patiënt had een abnormale respons op halothaan, en dat van de vader van de tweede patiënt had een abnormale respons op ryanodine. Ernstige rabdomyolyse is een belangrijk klinisch kenmerk van door narcose geïnduceerde maligne hyperthermie. Verschillende niet-esthetische triggers van rabdomyolyse zijn beschreven bij gevoelige personen: ernstige lichaamsbeweging in hete omstandigheden, neuroleptica, alcohol en infecties. Denborough et al. (1994) meldde een patiënt die ernstige rabdomyolyse ontwikkelde na een virale infectie, die vervolgens vatbaar bleek te zijn voor maligne hyperthermie, en wiens vader en grootvader bleken te zijn overleden aan rabdomyolyse na virale infecties. De vader van de proband was een gezonde 32-jarige man toen hij in 1989 een griepachtige ziekte ontwikkelde. Hij ontwikkelde aanwijzingen voor rabdomyolyse met acuut nierfalen waarvoor dialyse en ernstige zwelling van beide kalveren nodig waren, wat intens pijnlijk was en gepaard ging met ischemische veranderingen. Serumcreatine was verhoogd. Ondanks fasciotomie van zowel de kuiten als de dijen, stierf hij 72 uur na opname in het ziekenhuis. Een viervoudige stijging van de antilichaamtiter tegen influenza B-virus werd aangetoond. De proband, toen 13 jaar oud, ontwikkelde soortgelijke symptomen van virale ziekte geassocieerd met pijn kalveren 2 dagen nadat de ziekte van zijn vader begon. Hij toonde duidelijk verhoogde creatine kinase maar maakte een snel herstel binnen 2 dagen. Zijn creatine kinase bleef aanhoudend verhoogd en zijn enige zus had ook een verhoogd serum creatine kinase. De grootvader van vaderskant van de proband, die eerder gezond was geweest, stierf op de leeftijd van 33 jaar met nierfalen na een soortgelijke griepachtige ziekte. Hoewel er geen familiegeschiedenis van ernstige ongunstige reactie op anesthesie was, toonden in vitro spiertests die op de proband op de leeftijd van 17 jaar worden uitgevoerd aan dat hij gevoelig voor MH was. Spiercontractuur trad op met zowel halothaan als cafeïne.

Denborough et al. (1982) vond gevoeligheid voor maligne hyperpyrexie en bijbehorende spierafwijkingen bij 5 van de 15 ouders van wie de kinderen waren overleden aan sudden infant death syndrome (SIDS). Een 28-jarige man, wiens zoon was overleden aan wiegen op de leeftijd van 16 maanden, had 3 hartstilstanden na blindedarmoperatie op de leeftijd van 19 en zijn moeder had ernstige hyperpyrexie na hysterectomie. Een 26-jarige man, wiens dochter stierf aan wiegen op de leeftijd van 4 maanden, had een zus, 12 jaar oud, met een ernstige myopathie die de benen sinds de geboorte die werd gediagnosticeerd als arthrogryposis multiplex. Een vrouw, 27 jaar oud, wiens zoon stierf aan wiegen op de leeftijd van 10 weken, had een grootvader die bijna stierf tijdens anesthesie voor arteriële graft op zijn been op de leeftijd van 55. Denborough et al. (1982) geciteerde rapporten suggereren dat veel baby ‘ s die sterven aan WIEGENZIEKTE een hoge lichaamstemperatuur hebben en pathologische veranderingen in de darm vertonen die lijken op die van een hitteberoerte. Gericke (1991) stelde voor dat hyperthermie en hitteschok proteã nen teratogene gevolgen op collageen tijdens foetaal leven kunnen hebben.

Deufel et al. (1992) meldde een patiënt met chronische myopathie beginnend op de leeftijd van 2 jaar en gekenmerkt door duidelijke spierzwakte, verhoogde serum creatine kinase, en een duidelijke vergroting en toename van spier mitochondria op biopsie. De IVCT vertoonde een bijzonder ernstige MHS-aandoening. Beide ouders hadden MHS, wat suggereert dat het kind homozygoot was voor de aandoening. De bevindingen suggereerden een verband tussen MHS en myopathie.

Eng et al. (1978) waargenomen maligne hyperthermie bij een kind met autosomaal dominante centrale kern spierziekte (ccd; 117000). Islander et al. (1995) presenteerde de resultaten van IVCT op familieleden van een meisje met CCD. Hoewel geen van de andere familieleden een myopathie klinisch of door biopsie had, hadden 6 familieleden in voorgaande generaties positieve of twijfelachtige in vitro contractuurtesten in een patroon dat consistent was met autosomaal dominante overdracht van MHS. Islander et al. (1995) stelde voor dat gezonde leden van families met een proband met CCD een risico zouden kunnen lopen om vatbaar te zijn voor kwaadaardige hyperthermie hoewel zij zelf geen centrale kern myopathie hebben. Zij stelden ook voor dat CCD en gevoeligheid voor kwaadaardige hyperthermie pleiotrope gevolgen van hetzelfde gen zouden kunnen zijn.

Fagerlund et al. (1996) beschreven een verwante waarin een 2-jarig meisje bleek te hebben een ernstige vorm van centrale kern ziekte. Hoewel ze niet werd bestudeerd met een diagnostische IVCT vanwege haar jonge leeftijd, andere leden van haar familie werden bestudeerd. MHS werd gediagnosticeerd als zowel de test met halothaan als de test met cafeïne pathologisch waren, en maligne hyperthermie equivocal (MHE) als slechts één van de tests pathologisch was. De vader en grootmoeder van vaderskant werden aangeduid als MHE, terwijl een broer en een zus van de grootmoeder werden aangeduid als MHS. Verrassend, ontdekten de studies van DNA die op beschikbare familieleden worden uitgevoerd recombinatie tussen de locus van MHS en RYR1-tellers, en geen van 5 specifieke RYR1-genmutaties konden in de familie worden geà dentificeerd. Fagerlund et al. (1996) concludeerde dat vanwege de bekende heterogeniteit van MHS en de mogelijke heterogeniteit van CCD, het mogelijk is dat 2 onafhankelijke stoornissen werden segregeren in de familie.

Tobin et al. (2001) rapporteerde het geval van een 12-jarige jongen die een episode van kwaadaardige hyperthermie had na algehele narcose voor een gebroken arm. Acht maanden later, de jongen gepresenteerd na het spelen in een voetbalwedstrijd met stress-geïnduceerde hyperpyrexie, waaronder diaforese, spierzwakte en stijfheid, epileptische activiteit, ademstilstand, ventriculaire fibrillatie, en acidose. Postmortem onderzoek was onopvallend, maar een mutatie in het RYR1 gen (180901.0004) werd geïdentificeerd. De vader van de patiënt droeg ook de mutatie.

Manning et al. (1998) rapporteerde 2 families met MHS. De proband in de eerste familie had begin van een MH-crisis op de leeftijd van 12 jaar terwijl het ondergaan van oogchirurgie. Tien minuten na aanvang van de anesthesie met halothaan en succinylcholine, lichaamstemperatuur steeg tot 37,4 graden C, vergezeld van myoglobinurie, masseter spasmen, en ventriculaire aritmie. Het maximale kaliumgehalte was 4,8 mEq / l en zijn maximale creatine kinase-niveau steeg dramatisch. De patiënt overleefde zonder gevolgen, hoewel behandeling met dantroleen niet werd gegeven. De proband in de tweede familie had een MH-crisis met halothaan en succinylcholine tijdens het ondergaan van orthopedische chirurgie voor de eerste keer op de leeftijd van 27 jaar. De maximale temperatuur tijdens de crisis was 39.2 graden C. De duur van de anesthesie vóór de ontwikkeling van de MH-crisis was 90 minuten. Andere kenmerken van de crisis waren onder meer kauwspasme, ongepaste tachypneu en sinustachycardie. De maximale hartslag werd gemeten bij 150 bpm en het maximale CK-niveau was meer dan 2.500 e/l. beide patiënten hadden een mutatie in het RYR1-gen (180901.0010).

Sambuughin et al. (2001) rapporteerde 2 niet-verwante families met MHS. De proband van 1 familie ontwikkelde levensbedreigende tekenen van MH toen ze op 9-jarige leeftijd werd verdoofd voor tonsillectomie. Anesthesie werd geïnduceerd met thiopental natrium en gehandhaafd met halothaan. Bij injectie van succinylcholine om intubatie van de luchtpijp te vergemakkelijken, ontwikkelde de patiënt globale skeletspierstijfheid, en haar mond kon niet worden geopend. Twee broers hadden positieve in vitro contractuur testen, net als de patiënt. De proband in de tweede familie ontwikkelde tekenen van MH toen ze werd verdoofd voor maxillaire-mandibulaire vooruitgang-vergroting genioplastiek op 15 jaar oud. De anesthesie werd veroorzaakt met propofol en fentanyl, en nasotracheal intubatie werd bereikt na actuele toepassing van lidocaïne; de anesthesie werd gehandhaafd met isofluraan. Tekenen van MH ontwikkelden zich tussen 1 en 2 uur na inductie van anesthesie. Vervolgens bleken de proband en haar zus ondubbelzinnig MH-positieve in vitro contractuurreacties te hebben op cafeïne en halothaan. De aangetaste leden van beide families hadden dezelfde 3-bp deletie in het RYR1 gen (180901.0017).

Guis et al. (2004) meldde een grote familie waarin 17 patiënten werden gediagnosticeerd met MHS door IVCT. De aandoening werd geërfd in een autosomaal dominant patroon. Spierbiopsie toonde een onverwachte aanwezigheid van multiminicores bij 16 van de 17 patiënten (95%). Multiminicore laesies werden waargenomen in zowel type 1 als type 2 vezel types. Er werden geen centrale kernen geïdentificeerd. Genetische analyse detecteerde samengestelde heterozygositeit voor 2 missense mutaties in het RYR1-gen (180901.0023 en 180901.0024) dat gesegregeerd werd met het fenotype van de ziekte. Slechts 2 van de 17 patiënten hadden klinische spieraandoeningen. Guis et al. (2004) benadrukte dat het fenotype in deze familie opvallend verschilde van elk gerapporteerd fenotype, wat een significant verband tussen MHS en multiminicore myopathie aantoont.

Sambuughin et al. (2009) vond dat 3 van de 6 Afro-Amerikaanse mannen met inspannings-rhabdomyolyse veronderstelde mutaties hadden in het RYR1-gen. Inspanningsrabdomyolyse werd gedefinieerd als acute spiernecrose met myalgieën, gezwollen spieren, verhoogd serumcreatinekinase en myoglobinurie na zware fysieke inspanning. Alle 6 patiënten werden gediagnosticeerd met MHS na de cafeïne-en halothaancontractuur-test op skeletspierbiopsie. Slechts 1 van de patiënten had een klinische episode van maligne hyperthermie tijdens anesthesie, maar hij droeg geen pathogene RYR1-mutatie. De bevindingen suggereerden dat er een verband kan zijn tussen inspanningsrabdomyolyse en MHS, en Sambuughin et al. (2009) suggereerde dat sommige patiënten met onverklaarbare inspanningsrhabdomyolyse een mutatie in het RYR1-gen kunnen hebben.

King syndroom

King et al. (1972) rapporteerde een groep patiënten met myopathie en maligne hyperpyrexie die ook fysieke afwijkingen hadden, waaronder een korte gestalte, cryptorchidisme, pectus carinatum, lumbale lordose, thoracale kyfose en ongebruikelijke gezichten. Zij merkten op dat deze vorm van MH, genoemd Koningsyndroom, waarschijnlijk aan aandacht tijdens corrigerende chirurgie zou komen. King and Denborough (1973) beschreef 4 ongerelateerde jongens met een langzaam progressieve myopathie, evenals ptosis, korte gestalte, lage oren, malaire hypoplasie, skeletafwijkingen en cryptorchidisme. Alle waren geïdentificeerd na episodes van kwaadaardige hyperthermie waarbij 3 van de jongens stierven. Intelligentie was normaal in alle vier. Isaacs and Barlow (1973) rapporteerden een familie met een dominante overerving van maligne hyperpyrexie en dysmorfe kenmerken, waaronder scoliose, ptosis, scheelzien, dislocatie van schouders en patella ‘ s, pes cavus, pectusdeformiteit, Onder het gemiddelde IQ, en verhoogd creatine kinase.

Pinsky (1972) and Kaplan et al. (1977) merkte op dat de dysmorfe kenmerken van personen met het King-syndroom en maligne hyperpyrexie leken op die waargenomen bij het Noonan-syndroom (163950). McPherson and Taylor (1981) rapporteerden een geval van het King syndroom bij een meisje en merkten op dat alle eerdere gevallen bij mannen waren geweest. Saul et al. (1984) meldde een aangetaste vrouw. Steenson en Torkelson (1987) rapporteerden een geval van het King-syndroom waarbij er geen pectus carinatum of cryptorchidisme was; de patiënt had mentale retardatie. Isaacs and Badenhorst (1992) beschreven wat ze King-Denborough syndroom noemden bij een blanke mannelijke tiener die vanaf de geboorte lage oren, hoge gebogen gehemelte, niet-ingedaalde testes en bilaterale pes cavus had. De patiënt had naar verluidt onverklaarde hoge koorts in de onmiddellijke postoperatieve periode na de operatie voor niet-ingedaalde testes en pes cavus. Tijdens tonsillectomie op de leeftijd van 14 jaar, de patiënt had een hyperthermische crisis. Lichamelijk onderzoek op dat moment toonde pectus misvorming, kyfoscliose, downlanting palpebral fissuren, lange bovenlip, uitstulpende neus, en verminderde IQ. Serum creatine kinase was verhoogd, en spierbiopsie toonde een variatie in vezelgrootte en sommige de – en regenererende vezels. Spierspanningsstudies bevestigden een verhoogde gevoeligheid voor maligne hyperthermie. De moeder van de patiënt had ook verhoogd serum creatine kinase, hoge gebogen voeten, en een positieve spierspanning test.

Chitayat et al. (1992) beschreef een geïsoleerd geval bij een 9-jarige jongen die, naast de gebruikelijke kenmerken van het King-syndroom, dilatatie van de hartkamers, aorta en longslagader had. Hoewel men dacht dat hij een aangeboren myopathie had en een voorbijgaande verhoging van creatine kinase-spiegels tijdens de anesthesie had, trad maligne hyperthermie niet op. Chitayat et al. (1992) concludeerde dat de manifestaties van het Koningssyndroom het gevolg kunnen zijn van verschillende aangeboren myopathieën en dat er in alle gevallen waarschijnlijk een verhoogd risico is op kwaadaardige hyperthermie.

Graham et al. (1998) onderzocht de gevallen van 14 eerder gemelde patiënten en beschreef een nieuwe patiënt, een 7-jarig meisje, met het King-syndroom en de unieke bevindingen van diafragmatische eventratie, vastgebonden ruggenmerg, en ernstige schaarste van type 2 skeletspiervezels. Zij stelden voor dat het syndroom van de koning een fenotype vertegenwoordigt dat aan verscheidene verschillende langzaam progressieve aangeboren myopathieën gemeenschappelijk is. Graham et al. (1998) merkte op dat hoewel er aanzienlijke overlap met het syndroom van Noonan, geen koning syndroom patiënt was gemeld met de Noonan combinatie van hypertelorisme, epicanthische plooien, lymfoedeem, bloeden diathese, en karakteristieke hartafwijkingen.

D ‘ Arcy et al. (2008) meldde een 27-jarige vrouw met King-Denborough syndroom en gevoeligheid voor maligne hyperthermie. Ze werd geboren op termijn na een zwangerschap gecompliceerd door verminderde foetale bewegingen en stuitligging presentatie. Bij haar geboorte had ze hypotonie, ptosis, hoog gebogen gehemelte, prominent Filtrum en scafocephaly. De vader en grootvader van vaderskant hadden aangeboren ptosis, maar geen andere tekenen van neuromusculaire ziekte. Ze onderging een operatie voor ptosis op leeftijd 2 en 9 jaar zonder complicaties. Gezichtszwakte en proximale ledemaatzwakte werd duidelijker met de leeftijd, en ze ontwikkelde kyfoscoliose, myopathische gezichten met een plat middengezicht, prominente columella, en zwemvliezen nek. Een EMG was myopathisch en serum creatine kinase was verhoogd. Op de leeftijd van 15 jaar, ontwikkelde ze hyperthermie tijdens een operatie voor scoliose reparatie, en daaropvolgende spier testen bevestigde gevoeligheid voor maligne hyperthermie. Genetische analyse identificeerde een heterozygote mutatie in het RYR1-gen (K33E; 180901.0038), wat erop wijst dat RYR1-mutaties een deel van de patiënten met dit syndroom vertegenwoordigen.

Kalow (1970) meldde een sterk aangetaste verwante die autosomaal dominante overerving van maligne hyperpyrexie vertoonde en verwees naar 11 andere gevallen van familiaal voorkomen. Hij merkte op dat spierstijfheid een kenmerk van het syndroom is.

McPherson and Taylor (1982) rapporteerden 12 Wisconsin families die MHS scheidden, waarvan sommige sterk beïnvloed werden in een dominant stamboompatroon.

Ellis et al. (1978) en Nelson and Flewellen (1983) concludeerden dat maligne hyperthermie multifactoriële overerving vertoont.

Denborough (1977) ontwikkelde een in vitro contractuurtest (IVCT) voor maligne hyperpyrexie met behulp van een klein segment van skeletspieren van patiënten. Cafeïne, halothaan, succinylcholine en verhoogde kalium geïnduceerde overdreven contracties. Een dilantin-achtig medicijn remde de halothaanrespons en de basale trekking in vitro, en zou vermoedelijk profylactische waarde in vivo kunnen hebben. Denborough (1977) merkte op dat hoge CPK en spierverspilling nuttig waren bij het identificeren van subklinische getroffen personen.

Ball and Johnson (1993) suggereerde dat slechts ongeveer 50% van de families met maligne hyperthermie een mutatie van het ryr1-gen van de skeletspier op 19q13.1-q13.2 heeft. Aldus, kan het presymptomatische testen die op tellers van DNA worden gebaseerd slechts aan een beperkt aantal families worden aangeboden waar de verbinding aan tellers van dat gebied duidelijk is getoond. Hogan (1997) wees erop dat normothermie de diagnose van maligne hyperthermie niet uitsluit. Hyperthermie kan een late teken, zoals in de proband beschreven door Monnier et al. (1997).

Anetseder et al. (2002) voorgesteld een minimaal invasieve test voor gevoeligheid voor maligne hyperthermie als vervanging voor de contractuur test, die een open spier biopsie monster vereist. Zij veronderstelden dat intramusculaire injectie van cafeïne de lokale koolstofdioxidedruk verhoogt bij personen die gevoelig zijn voor hyperthermie, maar niet bij degenen die niet waarneembaar zijn of bij gezonde personen. Bij 12 patiënten die gevoelig zijn voor maligne hyperthermie, bij 8 niet-waarneembare personen en bij 7 gezonde controlepersonen werd de kooldioxidedruk gemeten in de rectus femoris-spier tijdens lokale stimulatie met cafeïneinjecties. In de waarden voor de kooldioxidedruk werd een schone scheiding waargenomen tussen gevoelige en niet-waarneembare individuen.

Monnier et al. (2005) rapporteerde de resultaten van correlatiestudies uitgevoerd met moleculaire, farmacologische, histologische en functionele gegevens verkregen uit 129 IVCT-bevestigde MHS-families en 46 potentiële MHS-families. Uitgebreide moleculaire analyse identificeerde een variant in 60% van de MHS families met positieve IVCT tests. Met behulp van functionele analyse, Monnier et al. (2005) toegewezen een causatieve rol voor 7 RYR1 mutaties die zij voorgesteld om toe te voegen aan het panel van MHS mutaties gebruikt voor genetische tests. IVCT-testen bij 196 genetisch bevestigde MHS-patiënten resulteerden in 99,5% gevoeligheid. IVCT-positieve / mutatie-negatieve diagnoses werden vastgesteld bij 3,1% van de 160 geteste patiënten die geen drager waren van de familiale mutatie, hoewel de auteurs de mogelijkheid suggereerden van een tweede MHS-eigenschap in dergelijke families.

Nelson and Flewellen (1983) merkten op dat dantroleen-natrium het primaire specifieke therapeutische middel is voor maligne hyperthermie. ‘Dantrium’ kan intraveneus worden toegediend. De mondelinge toediening van dantroleen is goedgekeurd door de FDA voor profylactisch mondeling beleid vóór chirurgie. Dantroleen wordt gebruikt voor chronische spasticiteit en zijn doeltreffendheid in kwaadaardige hyperthermie schijnt te worden gerelateerd aan zijn actie op skeletspier waar het de excitatie-contractie koppeling associeert, waarschijnlijk door zich te mengen in de versie van Ca(2+) van het sarcoplasmic reticulum.

Schmitt et al. (1974) meldde een familie waarin 2 kinderen waren overleden aan kwaadaardige hyperpyrexie. Skeletspierbiopsie van de vader en broer van de propositi toonde een afname van spieradenylaatkinase (AK2; 103020). Schmitt et al. (1974) stelde voor dat maligne hyperpyrexie zich kan ontwikkelen bij patiënten met verminderde AK2 toe te schrijven aan een onvermogen om ATP te regenereren. In 3 overlevenden van maligne hyperthermie en in 5 familieleden van overlevenden die een positieve cafeïne contractuur test toonden, Cerri et al. (1981) geen deficiëntie van spieradenylaatcyclase gevonden. In tegenstelling, Willner et al. (1981) vond dat de activiteit van adenylaatcyclase en het gehalte aan cyclisch AMP abnormaal hoog was in skeletspieren van patiënten met kwaadaardige hyperthermie. Zij stelden voor dat de secundaire wijziging van eiwitphosphorylation waargenomen abnormaliteiten van phosphorylaseactivering en sarcoplasmic reticulumfunctie in de wanorde kon verklaren.

opmerkend dat MHS in het varken (zie diermodel) gekoppeld is aan glucosefosfaatisomerase (GPI; 172400) dat behoort tot een koppelingsgroep geconserveerd in gewervelde dieren, McCarthy et al. (1989, 1990) onderzocht menselijk chromosoom 19, dat het GPI gen, in verscheidene families met MHS draagt. Ze vonden dat MHS nauw verbonden is met CYP2A (122720) (maximale lod van 5,65 bij theta = 0) en geflankeerd wordt door APOC2 (608083) en DNA marker S9. De auteurs concludeerden dat zowel menselijk als varkens-MHS te wijten zijn aan mutaties in homologe genen.

MacLennan et al. (1990) rapporteerde linkage van verschillende MHS families aan chromosoom 19 markers, met inbegrip van markers binnen het RYR1 gen (lod score van 4,20) op een linkage afstand van 0,0 cM. De auteurs concludeerden dat het basisdefect in MHS zich in het RYR1-gen bevindt. Opmerkend dat het RYR1-gen in kaart brengt op chromosoom 19q, dat syntenisch is voor het kandidaat-gen voor maligne hyperthermie op porcine chromosoom 6, MacKenzie et al. (1990) suggereerde ook dat het RYR1 gen de oorzaak kan zijn van menselijk MHS.

genetische heterogeniteit

In 3 niet-verwante families met MHS, Levitt et al. (1991) uitgesloten koppeling van het MHS fenotype aan loci op 19q13.1, wat wijst op genetische heterogeniteit. Fagerlund et al. (1992) bestudeerde 8 Zweedse MH families met betrekking tot een BanI RFLP van het RYR1 gen (door hen CRC genoemd voor calcium release kanaal van het sarcoplasmatische reticulum). Drie van de families waren informatief voor genetische koppeling en 2 van hen toonden recombinanten, wat erop wijst dat de mutatie in die families niet in het RYR1-gen zat. Defel et al. (1992) en Iles et al. (1992) uitgesloten nauwe koppeling met RYR1 in 2 Beierse MHS families met MHS en in 2 extra MHS families, respectievelijk. Het werk van Levitt et al. (1992) suggereerde dat ten minste 3 afzonderlijke loci verantwoordelijk zijn voor de gevoeligheid voor maligne hyperthermie.

omdat in sommige stambomen fenotypische en genotypische gegevens disharmonisch zijn, Robinson et al. (2000) suggereerde dat de gevoeligheid voor maligne hyperthermie afhankelijk is van de effecten van meer dan één gen. Aan de hand van de transmission disequilibrium test in een studie van 130 MH nucleaire families, beoordeelden zij de betrokkenheid van 8 kwaadaardige hyperthermie kandidaat loci: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900) en dystrofine (300377). De auteurs concludeerden dat de resultaten wezen op variatie in meer dan één gen als het beïnvloeden van MH gevoeligheid in individuele families. Met behulp van familie stratificatie gegevens, Robinson et al. (2003) bevestigde een rol in MH gevoeligheid voor loci op chromosomen 5 en 7 in RYR1-verbonden families, met de invloed van chromosomen 1 en 3 minder duidelijk.

In verschillende varkensrassen die overerving van maligne hyperthermie vertoonden, Otsu et al. (1991) en Fujii et al. (1991) identificeerde een a615r mutatie in het Ryr1 gen. In 1 van de 35 Canadese families met kwaadaardige hyperthermie, Gillard et al. (1991) geïdentificeerde heterozygositeit voor dezelfde mutatie, die A614R (180901.0001) is bij mensen.

bij patiënten met maligne hyperthermie, Manning et al. (1998) identificeerde 4 aangrenzende mutaties in het RYR1 gen: R2163C (180901.0010), R2163H (180901.0011), V2168M (180901.0013) en T2206M (180901.0014).

Monnier et al. (2005) identificeerde 11 nieuwe varianten in het RYR1 gen in getroffen leden van families met MHS1. De meeste mutaties geclusterd in de MH1 en MH2 domeinen van het RYR1 gen.

King-Denborough syndroom

bij een patiënt met King-Denborough syndroom, d ‘ Arcy et al. (2008) identificeerde een heterozygote mutatie in het RYR1 gen (180902.0038).

Nelson and Flewellen (1983) noemden een frequentie van maligne hyperthermie van 1 op de 15.000 anesthetische toedieningen bij kinderen en 1 op de 50.000 tot 100.000 bij volwassenen.

de internationale incidentie van maligne hyperthermie was volgens Hogan (1997) 1 op de 50.000 anesthetica. Kinderen lopen een bijzonder risico, met ongeveer 1 op de 5.000 tot 10.000 pediatrische verdovingsmiddelen die triggerdrugs gebruiken die door kwaadaardige hyperthermie worden gecompliceerd. Een hogere incidentie wordt aangetroffen in geografisch gedefinieerde populaties, zoals bewoners van Noord-Centraal Wisconsin, aboriginal inwoners van North Carolina, dalbewoners in delen van Oostenrijk, en afstammelingen van kolonisten in Quebec.

Ohnishi and Ohnishi (1994) edited a comprehensive multiauthored treatise on maligne hyperthermie. De geschiedenis van de maligne Hyperthermia Association of the United States en de British maligne Hyperthermia Association werd in afzonderlijke hoofdstukken beschreven.

de maligne hyperthermie die optreedt op basis van een genetisch defect bij Landvarkens is niet alleen klinisch identiek aan het menselijk syndroom, maar ook identiek in veel van de biochemische kenmerken (Britt en Kalow, 1970). Smith en Bampton (1977) concludeerden dat het maligne hyperthermiesyndroom autosomaal recessief is bij varkens.

Foster et al. (1989) toonde aan dat het sarcoplasmatisch reticulum uit spierweefsel van varkens met een gevoeligheid voor maligne hyperpyrexie een tekort had aan inositol 1,4,5-trisfosfaatfosfatase, wat leidt tot hoge intracellulaire concentraties van inositol 1,4,5-trisfosfaatfosfatase en calciumionen. Halothaan remde het enzym en verhoogde verder de myoplasmatische inositol 1,4,5-trisfosfaat-en calciumionconcentraties, wat de klinische kenmerken van maligne hyperpyrexie veroorzaakte.