het is al lang bekend dat patiënten met kleincellige longkanker vaker neurologische klachten en symptomen ontwikkelen ; veel kankers, waaronder andere longtumoren , thymoom, ziekte van Hodgkin , andere lymfomen , testiculair, ovariumcarcinoom en borstcarcinoom, kunnen echter ook paraneoplastic neurologische syndromen veroorzaken. Hoe kanker precies resulteert in paraneoplastische neurologische symptomen is onvolledig begrepen. De ontwikkeling van deze syndromen zijn niet toe te schrijven aan directe tumorinvasie. De uitdrukking van onconeural antigenen door de kankercellen resulterend in auto-immuniteit schijnt om het mechanisme te zijn. De klassieke paraneoplastic antilichamen worden gericht op intracellular antigenen en kunnen niet direct pathogeen zijn. Passieve overdracht experimenten zijn over het algemeen niet succesvol geweest. Echter, antilichamen gericht tegen blootgestelde antigenen, namelijk ganglionic acetylcholine receptoren en voltage-gated calcium en kalium kanalen, lijken meer direct pathogeen. Met deze antilichaamtypes, zijn verscheidene passieve overdrachtsexperimenten positief geweest, bevestigend het antilichamen directe pathogene effect.
auto-antilichamen tegen deze extracellulair blootgestelde membraaneiwitten treden vaak op zonder een onderliggende maligniteit. Een onderzoek naar een maligniteit zou nog moeten worden ondernomen, maar deze voorwaarden kunnen door een idiopathisch auto-immune proces voorkomen.
tot op heden zijn veel antineuronale antilichamen beschreven en elk jaar worden nieuwe antilichamen beschreven. Soms, meer dan 1 type van antilichaam wordt gevonden in een enkele patiënt, en hetzelfde type van antilichaam kan worden geassocieerd met zeer verschillende syndromen in andere patiënten. Het is ook heel goed mogelijk dat een patiënt die identificeerbare autoantibodies mist maar een tumor heeft gekend om epitopen gelijkend op neuronale structuren (bijvoorbeeld, kleincellige longkanker) uit te drukken, kan lijden aan paraneoplastic autonome dysfunctie toe te schrijven aan een antilichaam dat niet is geà dentificeerd.Autonome dysfunctie kan optreden wanneer dit auto-immuunproces voldoende schade aan het autonome zenuwstelsel veroorzaakt. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de immuunaanval op preganglionische neuronen of centrale autonome routes. Typische pathologische veranderingen omvatten lymfocytaire infiltraten en vasculaire cuffing; zoals blijkt uit de afbeelding hieronder van een geval van anti-Hu encefalomyeloneuropathie. Soortgelijke aanvallen op autonome postganglionische en myenterische neuronen kunnen optreden met antineuronale antilichamen.
paraneoplastische autonome neuropathie. Secties van het centrale zenuwstelsel van een patiënt met autonoom falen, havercelcarcinoom van de long en positieve titer van anti-HU antilichamen gekleurd met hematoxyline en eosine (h&E). (a) inferieure olijf met een cluster van mononucleaire cellen (pijlpunt); (B) hippocampus met perivasculair mononucleair infiltraat (pijlpunt); (C) middenhersengedeelte met een vat ingekapseld in een mononucleair infiltraat; (d) ventrale hoorn van het thoracale ruggenmerg met clusters van mononucleaire cellen rond degenererende motorneuronen (pijlpunten). Vergrotingsbalken geven 100 mm aan. De bar in b is ook van toepassing op a en de bar in d is ook van toepassing op c. de best begrepen syndromen met paraneoplastische autonome disfunctie zijn paraneoplastische auto-immune autonome gangliopathie (AAG), paraneoplastische sensorische neuropathie en/of neuronopathie, paraneoplastische encefalomyeloneuropathie en Lambert-Eaton myasthenisch syndroom.
anti-ganglionische acetylcholine receptor antilichamen
deze antilichamen gericht op nicotine acetylcholine in receptoren die de α3 subeenheid bevatten, uitgedrukt op sympathische en parasympathische ganglia, veroorzaken paraneoplastische AAG. Ganglionische acetylcholinereceptorantilichamen binden zich niet aan spieracetylcholinereceptoren en het is niet bekend dat ze myasthenia gravis (MG) veroorzaken. Deze anti-ganglionic acetylcholine receptor antilichamen zijn waarschijnlijk direct pathogeen en hebben een geassocieerd klinisch beeld dat gewoonlijk wordt gekenmerkt door autonoom falen. Slechts ongeveer 20% van de gevallen met AAG lijken paraneoplastisch van oorsprong, met betrekking tot kleincellig longcarcinoom, thymoom, blaascarcinoom, en rectaal carcinoom ; veel van de resterende gevallen lijken postinfectious analogen aan Gullian-Barre syndroom. Er is melding gemaakt van een geval van paraneoplastische AAG die gelijktijdig bestaat met antilichamen tegen spieracetylcholinereceptoren.
Anti-Hu
Anti-Hu antilichamen (die ook antineuronaal nucleair antilichaam type 1 worden genoemd) zijn de op een na meest relevante voor autonome dysfunctie; en worden vaak gezien bij kleincellige longkanker. Deze antilichamen kunnen ook worden gezien in niet-kleincellige longkanker, neuroblastoma, en kwaadaardige wanorde van het maagdarmkanaal, prostaat, borst, blaas, nier, alvleesklier, testikel, en eierstok. De auto-immuunrespons wordt gericht op het Hu-antigeen, een au-rijke 3′-onvertaalde m-RNA-opeenvolging die door vele kleincellige longkankercellen en door alle neuronen wordt uitgedrukt.
antilichamen tegen het HU onconeuronaal antigeen kunnen bijna elk deel van het centrale zenuwstelsel (CZS) of het perifere zenuwstelsel aantasten. Het anti-Hu antilichaam wordt meestal geassocieerd met een paraneoplastic sensorische neuronopathie, die vernietiging van primaire sensorische neuronen impliceert. Wanneer anti-Hu aanwezig is, heeft ongeveer 25% van de patiënten een vorm van dysautonomie, meestal gastro-intestinale manifestaties. Dit antilichaam is diagnostisch nuttig, maar de exacte rol van humorale immuniteit in het veroorzaken van neurale degeneratie blijft onzeker.
Anti-NMDA receptor
een recent gevonden antilichaam tegen de NMDA receptor is geassocieerd met psychose, epileptische aanvallen en autonome instabiliteit. In een reeks gevallen bleek het de oorzaak te zijn van 4% van de gevallen van encefalitis. Het antilichaam wordt gevonden in cerebrospinale vloeistof (CSF) in 94% van de gevallen. In één casusreeks bleek 55% van de patiënten een teratoom te hebben dat neuraal weefsel met NMDA-receptoren tot expressie bracht. Typisch, de tumor is een ovariaal teratoom; echter, testiculaire kiemcel tumoren, neuroblastoom, en Hodgkin lymfoom zijn ook gemeld. Er is enig bewijs dat NMDA-receptor antilichaam encefalitis kan resulteren in Centraal gemedieerde sinusknoop dysregulatie, met inbegrip van hartstilstand.
Anti-VGCC
bij Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) zijn antilichamen tegen P/Q type voltage-gated calciumkanalen (VGCC) aanwezig. Deze antilichamen leiden tot verminderde presynaptische calciumafgifte aan de neuromusculaire junctie, wat voornamelijk resulteert in proximale spierzwakte. Deze antilichamen blokkeren niet alleen de spanningsgesloten calciumkanalen bij de neuromusculaire verbinding, maar blokkeren ze ook bij parasympathische en sympathische zenuwuiteinden, waardoor autonome insufficiëntie en autonome symptomen ontstaan. Dit syndroom wordt geassocieerd met malignancy 50-60% van de tijd, typisch kleincellige longkanker, maar ook niet-kleincellige longkanker, maligne thymoom, lymfoom, leukemie, en carcinomen van de borst, prostaat, strottenhoofd, en galblaas. Autonome disfunctie in LEMS is normaal mild.
andere paraneoplastische antilichamen
Collapsin response-mediator protein (CRMP-5), Ook bekend als CV-2, is een ander paraneoplastisch antilichaam dat in 33% van de gevallen autonome disfunctie heeft. CRMP-5 wordt het vaakst gezien bij kleincellige longkanker. Purkinje cell antilichaam-2 (PCA-2) veroorzaakt vaak cerebellaire degeneratie, maar kan ook geassocieerd worden met autonoom falen. Antilichamen tegen synaptofysine kunnen in verband worden gebracht met longkanker en gastro-intestinale stoornissen van de myenterische plexus. In 33% van de gevallen is gemeld dat antistoffen tegen spanningsgesloten kaliumkanalen (vgkc) autonoom falen veroorzaken. Vgkc-antilichamen worden geassocieerd met neuro-endocriene tumoren, waaronder kleincellig longcarcinoom, retinoblastoom, oligodendroglioom, melanoom, leiomyosarcoom en hematologische maligniteiten. . Er is een vgkc antilichaam-complex geassocieerd met contractin associate protein 2 (CASPR2) dat is waargenomen bij autonome dysfunctie met thymoom of kleincellige longkanker. Maagdysmotiliteit paraneoplastische aandoeningen kunnen vaak worden waargenomen met antilichamen zoals anti-Yo, Anti-Hu, anti-ganglionische acetylcholine receptor, CRMP-5, anti-VGCC, anti-VGKC, GAD65, eilandjescelantigeen 512 (IA-2), maagpariëtale cel, spierstriationele, schildklierperoxidase of autoantilichamen van thyroglobuline. . Een case report documenteert een patiënt met functionele Colon obstructie uiteindelijk als gevolg van paraneoplastische oculaire myasthenie geassocieerd met een thymoom.
het stijve persoonsyndroom, veroorzaakt door een paraneoplastische stoornis (ongeveer 5% van de gevallen), is geassocieerd met anti-GAD65, amfifysine-antilichamen, anti-Ri (ANNA-2-antilichamen), anti-gefyrine, anti ICA 105 en anti-17-B-hydroxysteroïde dehydrogenase type 4. De bijbehorende tumors worden gevonden in Borst, thymus, long, en nierkanker evenals multipel myeloom. Bij 20% van de patiënten met anti-Ri (ANNA-2), anti-amphifysine en anti-GAD65 bleek progressieve encefalomyelitis met rigiditeit en myoclonus (PERM) een paraneoplastische oorzaak te hebben. Autonome symptomen zoals pyrexie en diaforese worden tentoongesteld in 66% van de patiënten met PERM.
Anti-Yo, ook bekend als Purkinje cell antilichaam 1 (PCA-1), wordt geassocieerd met borstkanker, ovariumkanker, eileiderkanker of baarmoederkanker. Het richt zich op een intracellulair antigeen genaamd CDR2. De typische presentatie is maagdysmotiliteit.
veel andere auto-antilichamen kunnen ook een rol spelen bij paraneoplastische dysautonomie, waarbij er elk jaar meer worden gevonden. De recente voorbeelden omvatten synaptophysin, SOX, ZIC, anti-AMPA, en anti-GABA, en antilichamen tegen inositol 1,4,5-trishosphate receptor type 1 (ITRP1) en dipeptidyl-peptidase-als proteïne-6 (DPP6, ook als DPPX wordt bekend).
de auto-immuniteit in paraneoplastische neurologische syndromen lijkt een zekere mate van antitumoreffect te geven. Ontsteking vergelijkbaar met wat wordt gezien in het zenuwstelsel beïnvloedt ook de tumor.
er zijn verschillende gevallen gemeld waarin Hu antilichaam optrad met klassieke paraneoplastische symptomen die spontaan verdwenen zonder dat een onderliggende tumor werd geïdentificeerd. Dit kan te wijten zijn aan een spontane genezing van de onderliggende kanker, misschien te wijten aan een anti-tumor effect van de paraneoplastische antilichamen.