BCS klasse IV geneesmiddelen (bijv. amfotericine B, furosemide, acetazolamide, ritonavir, paclitaxel) vertonen veel kenmerken die problematisch zijn voor effectieve orale en per orale toediening. Enkele van de hiermee samenhangende problemen zijn een lage oplosbaarheid in water, een slechte permeabiliteit, onregelmatige en slechte absorptie, inter-en intra-individuele variabiliteit en een significant positief voedseleffect dat leidt tot een lage en variabele biologische beschikbaarheid. Ook zijn de meeste klasse IV-geneesmiddelen substraat voor P-glycoproteïne (lage permeabiliteit) en substraat voor CYP3A4 (uitgebreid pre-systemisch metabolisme), wat het probleem van een slecht therapeutisch potentieel van deze geneesmiddelen verder versterkt. Een decennium terug, waren extreme voorbeelden van klasse IV samenstellingen een uitzondering eerder dan de regel, maar vandaag vallen vele drugkandidaten in ontwikkelingspijplijn in deze categorie. Formulering en ontwikkeling van een effectief leveringssysteem voor BCS klasse IV geneesmiddelen zijn Herculische taken voor elke formulator. De inherente hindernissen die door deze drugs worden gesteld belemmeren hun vertaling naar de werkelijke markt. Het belang van de samenstelling en het ontwerp van de formulering voor een succesvolle ontwikkeling van geneesmiddelen wordt vooral geïllustreerd door de BCS klasse IV case. Om klinisch effectief te zijn, vereisen deze geneesmiddelen de ontwikkeling van een goed toedieningssysteem voor zowel orale als per orale levering. Ideale orale doseringsvormen dienen zowel een redelijk hoge biologische beschikbaarheid als een lage inter en intra-individuele variabiliteit in absorptie te veroorzaken. Ook zouden ideale systemen voor BCS klasse IV een therapeutische concentratie van het geneesmiddel bij redelijke dosisvolumes voor intraveneuze toediening moeten produceren. Dit artikel belicht de verschillende technieken en aankomende strategieën die kunnen worden gebruikt voor de ontwikkeling van zeer beruchte BCS klasse IV drugs. Enkele van de gebruikte technieken zijn lipide gebaseerde leveringssystemen, polymeer gebaseerde nanocarriers, kristaltechniek (nanocrystals en co-kristallen), liquisolid technologie, zelf-emulgerende vaste dispersies en diverse technieken die het effluxprobleem van P-gp aanpakken. De herziening richt zich ook op de wegblokkades in de klinische ontwikkeling van de bovengenoemde strategieën zoals problemen in schaalvergroting, productie onder cGMP-richtlijnen, passende kwaliteitscontrole tests, validatie van verschillende processen en variabele daarin etc. Het brengt ook het huidige gebrek aan regelgevende richtsnoeren naar voren, wat problemen oplevert tijdens preklinische en klinische tests voor het indienen van NDA en de daaropvolgende marketing. Vandaag de dag beschikt de farmaceutische industrie over een reeks betrouwbare en schaalbare formuleringsstrategieën voor BCS klasse IV-geneesmiddelen. Echter, als gevolg van een gebrek aan begrip van de fundamentele fysische chemie achter deze strategieën Formulering ontwikkeling wordt nog steeds gedreven door vallen en opstaan.