Simpson-Golabi-Behmel-syndroom
in schril contrast met de menselijke syndromen die onderontwikkelde nieren produceren, ontwikkelen patiënten met het Simpson-Golabi-Behmel-syndroom (SGBS; omim 312879) niercystische dysplasie door overgroei van ureters en verzamelkanalen. Dit X-gebonden syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het glypican-3 (gpc3) gen, dat codeert voor een haparan sulfaat proteoglycaan.Deze mutaties zijn typisch microdeleties die één of meer van de acht exonen omvatten en naar verwachting geen functioneel eiwit produceren. Verlies van expressie van GPC3 veroorzaakt overgroei boven het 97e percentiel, hoge gestalte,” grof ” gezicht, overtollige Tepels, aangeboren hartafwijkingen, gegeneraliseerde spier hypotonie, en MCDK. Er is een verhoogd risico op neoplasie in de kindertijd, in het bijzonder Wilms tumor.216 het sulfaatproteoglycanen van het celoppervlak haparan zoals GPC3 zijn goed gekend voor hun rol in het controleren van de groei door als co-receptoren voor het signaleren van de groeifactor te handelen (zie Fig. 5-5).Verlies van Gpc3 bij muizen geeft een samenvatting van enkele van de belangrijkste kenmerken van SGBS, waaronder overgroei en cystische dysplastische nieren.218 nierontwikkeling wordt versneld in vroege stadia wanneer gpc3-null muizen Grotere nieren met verhoogde aantallen ureterische knoptakken vertonen. Goed vormen mesenchymale structuren condenseren op de sites van ureterische knoppunten, en de nieren lijken volwassen voor hun zwangerschapsduur. Overgroei van de nier lijkt te worden gedreven door verhoogde proliferatie van de ureterische knop, in die zin dat het niveau van mesenchymale celproliferatie niet verschilt van wild-type nieren. Later in ontwikkeling (E16.5), wanneer de nier zich in cortex en medullaire compartimenten zou moeten hebben georganiseerd, bevatten de gemuteerde nieren geen herkenbaar medullair verzamelsysteem. In plaats daarvan, bezetten talrijke cysten de medullaire ruimte, die snel wegens een verhoging van celdood door apoptosis degenereert.219 Ureter overgroei en vorming van medullaire cysten lijken een cel-autonoom effect van verlies van Gpc3 in het verzamelen van kanalen, hoewel het ook wordt uitgedrukt in de metanefric mesenchym.218
SGBS vertoont sterke gelijkenis met een ander overgroei syndroom, Beckwith-Wiedemann (Omim 130650), dat geassocieerd is met het verlies van de inprenting van verschillende genen, waaronder de insulineachtige groeifactor IGF2 (beoordeeld in Li et al220). Dit syndroom resulteert ook in vergrote nieren en Wilms tumor; daarom, werd de etiologie van SGBS aanvankelijk verondersteld om met het signaleren van IGF2 worden verbonden. Men stelde voor dat GPC3 als negatieve Regelgever van IGF2 het signaleren door voor IGF2 het binden met zijn receptor te concurreren dient.215 bij afwezigheid van GPC3, IGF2 het signaleren zou worden verbeterd en de overgroei zou in een gelijkaardig paradigma aan muizen voorkomen die IGF2.221 overexpressie nochtans, hebben talrijke studies deze hypothese tegengesproken door aan te tonen dat GPC3 niet direct de IGF signalerende weg beà nvloedt.218,222,223 in plaats daarvan, lijkt het alternatieve signalerende wegen belangrijk voor nierontwikkeling te moduleren.
groeifactor signalering door haparansulfaatgemedieerde eiwitten zoals Gpc3 is van cruciaal belang voor de nierontwikkeling, omdat een knockoutmuis voor een enzym dat de vorming van haparansulfaat-proteoglycanen, haparansulfaat-2-sulfotransferase, katalyseert, bilaterale renale agenese vertoont.224 de ureter groeit uit en valt het metanefrische mesenchym binnen, maar vertakt niet. Dit fenotype kan gedeeltelijk worden gemedieerd door de interactie van gpc3 en FGF het signaleren.223 ter ondersteuning van dit, vertonen Fgf10-nul muizen medullaire dysplasie.225 Overwegende dat de meeste proteã nen die haparansulfaat bevatten om FGF het signaleren te activeren zijn getoond, kan gpc1 FGF het signaleren op een haparan sulfaat–afhankelijke manier remmen.226 daarom zou een soortgelijk mechanisme suggereren dat het verlies van Gpc3 in SGB ‘ s De FGF-signalering zou vergroten en de uretergroei en vertakking verder zou bevorderen. Dit lijkt waarschijnlijk, omdat toevoeging van een soortgelijke Fgf, Fgf7, aan Gpc3-null E12. 5 nierexplantaten stimuleert ureter tak puntvorming viervoudig over wild type.219 aldus, ureter overgroei en cyste vorming in SGBS patiënten kunnen zich, gedeeltelijk, van verhoogde FGF signaleren voordoen.
een andere groeifactor die waarschijnlijk wordt beïnvloed bij SGBS-patiënten is de familie van botmorfogenetische eiwitten (BMP ‘ s). Verlies van één exemplaar van het bmp4-gen veroorzaakt een medullaire dysplastisch fenotype gelijkend op SGBS,227 en het combineren van deze muizen met een gpc3-null-allel resulteert in ernstigere en meer penetrerende defecten aan ledematen die niet in een van beide mutanten afzonderlijk worden gezien.228 embryonale nierexplantaten en het verzamelen van kanaalcelculturen van gpc3-nul muizen zijn niet langer in staat om goed te reageren op Bmps, bevestiging van het idee dat Gpc3 is betrokken bij de BMP signalerende weg.Verlies van één kopie van een soortgelijk BMP-gen, Bmp2, gecombineerd met het gpc3-null-allel resulteert in synergistische verhogingen van ureterische knopproliferatie.Bij deze muizen vermindert het verlies van Gpc3 de spiegels van receptor-gefosforyleerde Smad1, wat erop wijst dat Gpc3 de BMP-route activeert op het niveau van de ligand-receptor interactie. Deze gegevens impliceren dat de hypothese dat glypicans als mede-receptoren dienst doen om BMP het signaleren in Drosophila te bevorderen kan ook waar voor de gewervelde nier zijn.Er is ook aangetoond dat 230
Glypicans de signaalsystemen voor Wnt en egel in Drosophila reguleren.231,232 de WNT signalering systeem wordt beïnvloed in de gpc3-null muis, en overexpressie van Gpc3 in mesothelioom cellen heeft het tegenovergestelde effect.233 het is verleidelijk om te speculeren dat Gpc3 de wnt11-activiteit in de vertakkende uretertips moduleert om de groei en vertakking te controleren zoals het doet bij het controleren van de celpolariteit in zebravis.234 een even waarschijnlijk mechanisme van actie is dat Gpc3 deelneemt aan hedgehog signalering. De groeifactor sonische egel wordt sterk uitgedrukt in de medullaire het verzamelen van kanalen, en Shh schrapping veroorzaakt een soortgelijke verstoring van de rijping van de renale medulla.100 de Drosophila glypican Dally-achtige is vereist voor Egel signaaltransductie stroomopwaarts of op het niveau van de receptor; daarom is het mogelijk dat deficiënte egel signalering tussen de ureter en de medullaire mesenchyme apoptose en cyste vorming in de medulla van SGBS patiënten triggers.219,235