de huidige coronaviruspandemie veroorzaakt door de SARS-CoV2 is snel naar voren gekomen als een wereldwijde gezondheidscrisis. Tot op heden zijn wereldwijd meer dan vier miljoen mensen getroffen door de ziekte van het coronavirus 2019 (COVID-19) in ongeveer 188 landen en het aantal blijft groeien . Alleen al in de Verenigde Staten blijven bevestigde gevallen en sterfgevallen stijgen, met huidige schattingen van meer dan 1.9 miljoen positieve patiënten en meer dan 110.000 doden . Symptomen variëren van asymptomatische of milde constitutionele symptomen aan longontsteking, sepsis en soms ernstige acute respiratory distress syndrome (ARDS) die ziekenhuisopname en intensive care unit (ICU) toelating noodzakelijk maken . De centrale rol van trombo-ontsteking en endotheliaal letsel in de pathogenese van de ziekte wordt steeds meer erkend. Overproductie van pro-inflammatoire cytokines, met inbegrip van tumor necrosis factor (TNF), interleukine (IL) -6, IL-8, en IL-1β, wordt verondersteld om de oorzaak te zijn van wat wordt genoemd, “cytokine release syndrome” of “cytokine storm”, een fenomeen dat nochtans niet uniek aan deze ziekte is en ook in sepsis en steriele ontsteking is opgemerkt. Deze overdreven cytokine respons kan leiden tot multi-orgaanfalen en uiteindelijk overlijden bij sommige patiënten . Naast verhogingen van pro-inflammatoire markers is vastgesteld dat hypercoagulabiliteit een belangrijke rol speelt bij het bepalen van de prognose bij patiënten met COVID-19 . In sommige observationele reeksen zijn trombotische complicaties tot 31% waargenomen bij patiënten die op de intensive care moeten worden opgenomen en het risico blijft bestaan, zelfs bij patiënten die anticoagulatie ondergaan .
we zochten naar alle gepubliceerde, gemakkelijk toegankelijke, peer-reviewed, volledige artikelen geschreven in het Engels op PUBMED en EMBASE (tussen 1 December 2019 en 6 juni 2020) gerelateerd aan trombo-embolische complicaties gezien in COVID -19 voordat we deze review schreven. De meeste artikelen omvatten retrospectieve, observationele, single of multicenter studies of case reports en correspondenties.
in deze korte beschrijving bespreken we de pathofysiologische mechanismen, klinische manifestaties van trombotische complicaties waargenomen bij patiënten met COVID-19 en beschrijven we een pragmatische aanpak voor de behandeling van anticoagulatiestrategieën bij deze patiënten op basis van het momenteel beschikbare bewijs.
pathogenese en risicofactoren
COVID-19 heeft meerdere overeenkomsten met andere welomschreven inflammatoire toestanden zoals sepsis en steriele ontsteking, waarbij gelijktijdige toename van pro-en anti-inflammatoire cytokines wordt waargenomen . Meer pertinent is er bewijs van complementactivering in COVID-19 door directe endotheliale infectie, waaronder afgifte van anafylactotoxine C5a . Complementactivering, zoals gezien in COVID-19, veroorzaakt niet alleen neutrofiele disfunctie die leidt tot gevoeligheid voor secundaire infecties, maar activeert ook het stollingssysteem, waardoor een protrombotische toestand wordt gepropageerd. Coagulopathie geassocieerd met COVID-19 kan worden verklaard door de ’two-way activering’ theorie, zoals gezien door trombocytopenie bij ernstig zieke patiënten (TICP) en de omvattende inflammatoire en micro-thrombogene reacties die optreden wanneer endotheliale belediging plaatsvindt . Terwijl de inflammatoire weg cytokines vrijmaakt, wordt de activering van microtrombotische weg gemedieerd door versie van grote polymeren van Von Willebrandfactoren (VWF). In het gezicht van sepsis-geïnduceerde endothelial verwonding, wordt deze reactie verergerd veroorzakend verhoogde plaatjesactivering en consumptie trombocytopenie . In tegenstelling tot het typische verbruikscoagulopathie en gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC) profiel waargenomen bij sepsis, hebben patiënten met COVID-19 doorgaans relatief normale coagulatie-en plaatjesprofielen. Progressie tot DIC treedt op bij een minderheid van de patiënten, zelden ontwikkelt zich bij overlevenden . Daarom lijkt het erop dat in overeenstemming met Virchow ‘ s triade, trombose wordt gedreven zowel door de activering van stollingsfactoren en endotheel. In-situ immuuntrombose speelt een sleutelrol om het verenigende mechanisme te zijn dat de micro-en macrotrombotische manifestaties van de ziekte verklaart. Er moet echter worden benadrukt dat in-situ microtrombose ook is aangetoond in pulmonale en systemische weefselbedden in ARDS en sepsis en daarom niet noodzakelijk uniek is voor deze populatie.
naast de hierboven genoemde factoren hebben deze patiënten bijkomende risicofactoren voor verhoogde trombose, waarvan de meest opvallende hypoxie en immobiliteit zijn (verergerd door frequent gebruik van “neighbody positioning”). Hoewel niet systematisch beoordeeld, kan een verminderde bezetting in combinatie met isolatievoorzorgsmaatregelen die frequente positieveranderingen en mobiliteit beperken patiënten verder predisponeren voor een protrombotische toestand.
klinische manifestaties van trombose
sinds het begin van de covid-19-pandemie zijn ernstige trombotische complicaties gemeld bij geïnfecteerde patiënten, met name patiënten die ernstig ziek zijn . Long autopsies van patiënten die stierven aan COVID-19 onthulden diffuus alveolair oedeem, trombose, vorming van hyaliene membraan lijkt op een Ards-achtig patroon . De term MicroCLOTS (microvasculaire covid-19 longvaten obstructief thromboinflammatoir syndroom) secundair aan microvasculaire pulmonale trombose is genoemd om de pulmonale manifestaties van de ziekte te beschrijven . In feite is microtrombose, die soms overgaat tot macrotrombose, niet alleen beperkt tot de longen, andere weefselbedden zijn ook gevoelig bevonden. Er zijn steeds meer meldingen van trombotische voorvallen, waaronder beroertes, longembolie (PE), alsook cutane en alveolaire microtrombose . In diverse onderzoeken werd een breed scala aan trombo-embolische complicaties gemeld, waaronder veneuze (PE, DVT) en arteriële trombose. Microtrombose in longen tot 80% waargenomen bij autopsie van fatale covid -19 . Klok et al rapporteerden een hoge incidentie van VTE (31%), wat leidde tot complicaties zoals PE (80%) en arteriële trombose (3,7%) .
Tabel 1 & 2 geeft een samenvatting van de verschillende trombotische complicaties die zijn waargenomen bij covid-19-patiënten, gepubliceerd op 6 juni 2020, verkregen door een literatuuronderzoek op PubMed en EMBASE met behulp van combinaties van de volgende MeSH-termen: COVID-19, SARS-COV2, nieuw coronavirus, trombose, trombo-embolische complicaties, longembolie.
Tabel 1 illustreert de observationele studies en de meest voorkomende trombotische complicaties vermeld in deze studies werden veneuze trombose zoals PEs. Er zijn ook meldingen van arteriële trombose waaronder trombose van het aorta-transplantaat, mesenterische ischemie, coronaire en cerebrale trombose. Tabel 2 bestaat uit geïsoleerde case reports, case series en correspondenties. Eén unieke bevinding van placentale trombose is gemeld, zoals samengevat in Tabel 2, die verder onderzoek naar verticale transmissie rechtvaardigt .
controle en diagnose van VTE bij ernstig zieke patiënten met COVID-19
niet-overlevenden van COVID-19 om significante verhogingen van fibrinogeendegradatieproducten (FDP), d-dimeerspiegels en verlenging van de protrombinetijd (PT) te hebben, waarbij 71,4% voldoet aan diagnostische criteria voor DIC . Er moet echter worden opgemerkt dat fibrinogeenspiegels in eerste instantie kunnen stijgen als een acute-fasereactant en dergelijke verhogingen zijn mogelijk niet noodzakelijk specifiek voor COVID-19 . Meldingen van verhoogde d-dimeerspiegels en fibrinogeen komen steeds vaker voor bij patiënten met COVID-19; het leiden van veel instellingen om deze waarden routinematig te monitoren. Deze verhogingen lijken te correleren met verhoogde spiegels van ontstekingsmarkers en kunnen indicatoren zijn voor de ernst van de ziekte, naast trombotisch risico .
een hoge index van klinische verdenking op trombotisch fenomeen en de gevolgen daarvan is gerechtvaardigd voor een snelle diagnose. Klinische tekenen en symptomen van trombose, zoals cutane manifestaties (“COVID teen”) , openlijke lijn trombose, arteriële of veneuze bloedstolsels, onverklaarbare toename van de zuurstof behoefte, of orgaandysfunctie moeten leiden tot achterdocht en vraagt verder onderzoek en/of een discussie over therapeutische interventie Als er nieuwe informatie beschikbaar is, lijkt het steeds belangrijk om routinematig toezicht bloedplaatjes, PT/aPTT, d-dimeer, en fibrinogeen om te helpen bij het anticiperen op en managen van trombotische complicaties. Er is gemeld dat D-dimeer niveaus cutoff van 1.5 µg / mL voor het voorspellen van veneuze trombo-embolische voorvallen heeft een gevoeligheid-en specificiteitspercentage van respectievelijk 85% en 88,5% en een negatieve voorspellende waarde van 94,7% . Niettemin dienen beslissingen voor het starten van therapeutische anticoagulatie niet uitsluitend gebaseerd te zijn op willekeurige d-dimeerspiegels.
het gebruik van visco-elastrometrische tests zoals rotatie-trombo-elastometrie (ROTEM) kan ook worden gebruikt als een belangrijk controle-instrument. Korte stolselvormingstijd (CFT) op INTEM (type ROTEM om intrinsieke pathway abnormaliteit te detecteren) en EXTEM (type ROTEM om extrinsieke pathway abnormaliteit te detecteren) en verhoogde maximale stolselvastheid (MCF) op INTEM, EXTEM, FIBTEM (type ROTEM om fibrinogeenafwijking te detecteren) wijzen op hypercoagulatie en potentieel voor trombogenese . Evenzo kan een op trombo-elastografie (Teg) gerichte beoordeling van de hypercoagulatiestatus (korte R, K en verhoogde K hoek en MA) een voorspellend effect hebben op trombo-embolie .
Dugar en collega ‘ s meldden onlangs een hoge incidentie van spontaan echocontrast (SEC) bij patiënten, zoals opgemerkt bij echografisch onderzoek van het veneuze systeem bij het plaatsen van een centrale lijn die voorlopers van veneuze trombo-embolie (VTE) zouden kunnen zijn. Hun bevindingen suggereren de mogelijke rol van point-of-care ultrasound (POCUS) als een surveillance-instrument voor vroege detectie van patiënten met een hoger risico op trombotische voorvallen .
behandeling van anticoagulatie
de optimale aanpak van de behandeling van anticoagulatie bij deze patiënten blijft onduidelijk in afwezigheid van goed uitgevoerde onderzoeken. Er blijft grote onzekerheid bestaan over de optimale behandeling van immuuntrombose, zoals vaak wordt waargenomen bij COVID-19. De huidige strategieën worden sterk beïnvloed door observationele rapporten, casusreeksen en empirische institutionele protocollen. Bij asymptomatische en licht symptomatische patiënten die geen ziekenhuisopname nodig hebben, moet ambulatie de steunpilaar van tromboprofylaxe blijven. Het is raadzaam om ten minste profylactische anticoagulatie in te stellen bij toegelaten patiënten zonder klinische contra-indicaties . Ongefractioneerde heparine en laagmoleculaire heparine (LMWH) zijn met succes gebruikt bij deze patiënten, zowel profylactisch als therapeutisch . Hogere doses moeten worden overwogen voor patiënten met een hoger risico (bijv. obesitas, actieve maligniteit, langdurige immobiliteit of recente operatie). Als waarschuwing moet worden opgemerkt dat een hoge incidentie van VTE is waargenomen, zelfs bij patiënten die zowel profylactische als therapeutische anticoagulatie gebruikten, waardoor routinematige surveillance uiterst belangrijk is .
naast de gebruikelijke indicaties zoals obesitas of actieve maligniteit waarbij een hogere intensiteit van profylactische anticoagulatie gerechtvaardigd kan zijn, kunnen patiënten met COVID-19 die SEC tonen op surveillance beeldvorming worden overwogen voor verhoogde dosering, hoewel gegevens van hoge kwaliteit ter ondersteuning van routinematig gebruik van deze strategie momenteel niet beschikbaar zijn. Hoewel sommige retrospectieve studies hebben aangetoond dat systemische anticoagulatie in verband wordt gebracht met verbeterde resultaten bij gehospitaliseerde patiënten, dienen de conclusies van dergelijke observationele studies met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd in de context van beperkingen zoals onvolledige aanpassing voor verstorende factoren en specifiek “onsterfelijke tijdbias” . Aangezien dergelijke gegevens uit kleine observationele studies niet mogen worden gebruikt als leidraad voor institutionele richtlijnen bij gebrek aan robuuste gegevens om een gunstig risico-batenprofiel voor dergelijke strategieën te suggereren. Figuur 1 biedt een pragmatisch algoritme voor de behandeling van anticoagulatie bij een patiënt die in het ziekenhuis is opgenomen met de ziekte van COVID-19 op basis van het beperkte beschikbare bewijs.
algoritme voor de behandeling van anticoagulatie bij patiënten in het ziekenhuis met COVID-19
naast COVID-19 hebben deze patiënten meerdere andere risicofactoren voor de ontwikkeling van trombose zoals hierboven beschreven. Patiënten op de intensive care die positief zijn voor COVID-19 met verhoogde d-dimeerspiegels en/of een klinisch-radiologisch vermoeden van trombose zoals hierboven vermeld, dienen alleen voor therapeutische anticoagulatie in aanmerking te worden genomen na zorgvuldige beoordeling van hun risico op bloedingen. De keuze van het middel moet worden besproken via interdisciplinair overleg en agenten geselecteerd op basis van beschikbaarheid, eindorgaanfunctie en toedieningstechnieken die minimalisering van verpleegkundig contact benadrukken. Actieve controle op trombose dient te worden voortgezet, zelfs na aanvang van therapeutische anticoagulatie, aangezien stolselprogressie is aangetoond bij patiënten met therapeutische niveaus van anticoagulatie.
patiënten met COVID-19 die een ernstige trombo-embolische gebeurtenis ervaren, zoals PE, zonder bijkomende risicofactoren, moeten worden beschouwd als patiënten die een “uitgelokt trombo-embolisch voorval” hebben gehad en mogelijk 3-6 maanden anticoagulatie nodig hebben . Kleine episodes van DVT ‘ s dienen de antistollingstherapie 2-6 weken na ontslag uit het ziekenhuis voort te zetten . De optimale duur van anticoagulatie voor mensen met risicofactoren, hetzij nieuwe of reeds bestaande risicofactoren (bijvoorbeeld atriumfibrilleren) moet mogelijk worden aangepast volgens de vastgestelde richtlijnen . Lange termijn follow-up gegevens over trombotisch risico post ziekenhuis discharge echter blijft onduidelijk op dit punt. Antivirale therapieën, die kunnen worden gebruikt bij bepaalde covid-19 patiënten ,zijn krachtige enzymremmers en kunnen het metabolisme vertragen en de werkingsduur van veel medicijnen verlengen, waaronder directe orale anticoagulantia. Patiënten moeten door het medisch team en de apothekers uitvoerig worden geëvalueerd om het meest geschikte orale anticoagulans te bepalen. Profylactische anticoagulatie dient overwogen te worden bij patiënten met verhoogde d-dimeerspiegels, maar zonder verdenking op of bewijs van trombose. Beslissingen over ontslagtherapie moeten gebaseerd zijn op ziekenhuisprotocollen, patiëntspecifieke factoren en multidisciplinaire discussies over het risico-batenprofiel van gekozen strategieën.
speciale overwegingen
de behandeling van anticoagulatie bij covid-19-patiënten extracorporale membraanoxygenatie (ECMO) is nog uitdagender . Patiënten met refractair respiratoir falen die falen bij traditionele rescue therapieën kunnen veno-veneuze (VV) ECMO nodig hebben, waarbij een kleiner deel veno-arteriële (VA) ondersteuning nodig heeft . Verworven ziekte van Von Willebrand, trombocytopenie en bloedingen zijn bekende complicaties bij patiënten die ECMO gebruiken . Studies hebben het gebruik van VV ECMO zonder anticoagulatie beschreven om bloedingsrisico ‘ s te verminderen, maar het kunstmatige contactoppervlak van het ECMO-circuit zelf veroorzaakt continue activering van coagulatie, waardoor een protrombotische omgeving ontstaat . Het trombotische risico wordt verder versterkt in de aanwezigheid van ongeremde covid-19-ziekten. Behandeling van covid-19-patiënten met ECMO is een evenwicht tussen de behoefte aan anticoagulatie en het risico op bloedingen en rechtvaardigt daarom een nauwgezette multidisciplinaire discussie over het risico-batenprofiel. Een fase 2 klinische studie is momenteel aan de gang om de werkzaamheid van TPA (Weefsel plasminogeen activator) als salvage therapie voor ernstige ARDS patiënten (NCT04357730) te beoordelen. De consistente demonstratie van fibrine in de luchtruimtes en longparenchym, samen met fibrine-bloedplaatjes microtrombi in de pulmonale vasculatuur suggereert dat plasminogeenactivatoren een rol kunnen spelen om de progressie van ARDS te beperken en de Ards-geïnduceerde mortaliteit te verminderen. Momenteel wordt het routinematig gebruik van TPA voor salvage bij patiënten met ernstige ARDS buiten klinische studies niet aanbevolen totdat de veiligheid en werkzaamheid van deze behandelingsstrategie duidelijk is vastgesteld.
zwangere patiënten met COVID-19 hebben een hoger risico op trombotische complicaties. Ondanks het feit dat ze meestal gezond en jong zijn, zijn er meldingen van zwangere patiënten met de ziekte van COVID-19 die opname op de intensive care nodig hebben en ernstig ziek zijn . Met immuungecompromitteerde status en fysiologische adaptieve veranderingen tijdens de zwangerschap, zouden zwangere vrouwen gevoeliger kunnen zijn voor covid-19-infectie dan de algemene populatie . Het trombogene risico van COVID-19 wordt verder verergerd door zwangerschap die op zichzelf een hypercoaguleerbare aandoening is . Een dergelijke associatie van COVID-19 met zwangerschap in termen van toenemend trombo-embolisch risico rechtvaardigt extra voorzichtigheid en vereist een multidisciplinaire aanpak van de behandeling van anticoagulatie bij deze patiënten .