Virus Detectie en Inductie van Antivirale signaalpaden door RIG-I-like Receptoren RLR

Overzicht van de RIG-I-like Receptoren

De RIG-I-like receptoren (RLRs) zijn een familie van cytosolische pattern recognition receptors die essentieel zijn voor het opsporen van viraal RNA en het initiëren van de aangeboren immuunrespons. De RLR-familie omvat drie leden: Retinoic zuur-induceerbaar gen I( RIG-I), melanoom differentiatie-geassocieerd Gen 5 (MDA5), en laboratorium voor genetica en fysiologie 2 (LGP2). Deze receptoren komen tot expressie in zowel immuuncellen als niet-immuunceltypen en reguleren signaalwegen die de irf3-, IRF7-afhankelijke expressie van type I-en type III-interferonen (IFN ‘ s) en de NF-kappa B-afhankelijke expressie van pro-inflammatoire cytokines bevorderen.

alle drie de RLR-familiereceptoren hebben een DExD / h-Box RNA-helicasedomein met ATPase-activiteit. Dit domein samen met het aangrenzende C-einddomein wordt vereist voor de band van RNA. Bovendien zijn de C-einddomeinen van RIG-I en LGP2 getoond om als repressordomeinen te handelen, die ervoor zorgen dat de receptoren in een inactieve bouw blijven totdat zij door activerend RNA worden gebonden. Stroomopwaarts van het helicasedomein van RNA, hebben zowel RIG-I als MDA5 twee n-terminale caspase-wervingsdomeinen (kaarten) die signaleren door interactie met het KAARTDOMEIN van het mitochondrial membraan-geassocieerde proteã ne, Interferon-beta promotorstimulator 1 (IPS-1), ook als Mitochondrial antiviral signalerende proteã ne (MAVS) te bemiddelen. LGP2 mist een N-terminal kaart domein en is daarom niet in staat om te communiceren met IPS-1/MAVS. Om deze reden, wordt lgp2 verondersteld om RIG-I en mda5 die eerder dan als signalerende receptor op zijn positief of negatief te regelen.

RIG-I en MDA5 herkennen verschillende typen viraal RNA, maar gebruiken gemeenschappelijke signaalwegen om op een verscheidenheid van verschillende virussen te reageren. RIG-I bindt bij voorkeur aan korte 5 ’trifosforylated dubbelstrengs RNA-moleculen (< 300 bp) of aan kort 5′ trifosforylated enkelstrengs RNA dat enkele dubbelstrengs gebieden bevat. Bovendien kan RIG-I binden aan specifieke dubbelstrengs RNAs die geen 5′ fosfaat bevatten of een 5′ monofosfaat bevatten. MDA5 bindt daarentegen intern aan langere dubbelstrengs RNA-moleculen (>1 kb). De binding van RNA door RIG-I of MDA5 wordt gevolgd door de niet-covalente of covalente gehechtheid van unanchored lysine 63-verbonden polyubiquitinketens aan de receptoren, die hun homotetramerisatie en stabilisatie bevordert. Voor RIG-I, is de covalente gehechtheid van de K63-verbonden polyubiquitin kettingen voorgesteld om de E3 ubiquitin ligases, TRIM25 en Riplet te impliceren. Er is minder bekend over de factoren die nodig zijn voor de toevoeging van polyubiquitinekettingen aan MDA5, maar zoals

RIG-I, suggereert onderzoek dat deze modificatie essentieel is voor de juiste activering van downstream signaalwegen. Na oligomerisatie activeren RIG – I en MDA5 IPS-1 / MAVS op het mitochondriale membraan. De dimerisatie van IPS-1 / MAVS staat het toe om met veelvoudige adapterproteã nen met inbegrip van TRAF-2, TRAF-6, en TRADD te associëren, die TRAF-3 en TRAF familielid-geassocieerde NF-kappa B activator (TANK) rekruteert om de activering van Tankbindend kinase-1 (TBK1) en I kappa B kinase Epsilon (IKK epsilon) te activeren. Tbk1 en IKK Epsilon phosphorylate IRF3 en IRF7, die dan homodimerize en translocate aan de kern om de uitdrukking van type I en type III IFNs te bevorderen. Tegelijkertijd werft het IPS-1/MAVS-TRADD complex FADD en RIP1 aan die leiden tot de activering van IKK alpha, beta, en gamma en de phosphorylation van I kappa B. Deze phosphorylation bevordert de ubiquitine-afhankelijke proteasomale degradatie van I kappa B, die NF-kappa B toestaat om naar de kern te transloceren en de uitdrukking van zijn doelgenen te induceren. Naast TRAFs en TRADD, kunnen twee andere IPS-1/MAVS-op elkaar inwerkende proteã nen ook bij het vergemakkelijken van tuig-I het signaleren betrokken zijn. IPS-1 / MAVS is aangetoond te associëren met zowel Translocase van het buitenste membraan 70 (TOM70) in de mitochondriën en Stimulator van interferon genen (STING), een vier transmembraaneiwit dat zich lokaliseert aan het buitenste membraan van het endoplasmatisch reticulum. Overexpressie en siRNA knockdown studies suggereren dat zowel TOM70 en STING nodig zijn voor IRF3-afhankelijke type I IFN productie na infectie met specifieke RIG-I-activerende virussen.

ga voor meer informatie naar ons RIG-I-like receptoren onderzoeksgebied.