wykonując rutynowe badania genetyczne na 66 pacjentach z dziedziczną formą zniekształcenia, Christina Gurnett, MD, PhD, genetyk dziecięcy i neurolog z Uniwersytetu Waszyngtońskiego w St. Louis Children ’ s Hospital, i jej współpracownicy odkryli nieprawidłowości w regionie chromosomu 17 u czterech pacjentów. Trzech pacjentów miało małe powtarzające się duplikacje DNA, a jeden miał małą powtarzającą się delecję DNA na chromosomie 17.
„o wadach wrodzonych dowiadujemy się, że w przypadku niektórych genów zaangażowanych w bardzo wczesny rozwój płodu, jeśli masz ich zbyt dużo lub zbyt mało, możesz rozwinąć ten sam stan”, mówi Gurnett. „Wydaje się, że tak jest w przypadku zniekształcenia.”
wyniki zostaną opublikowane w lipcowym wydaniu American Journal of Human Genetics.
naukowcy przeprowadzili test powszechnie stosowany do oceny dzieci zaburzeń neurorozwojowych, takich jak autyzm zwany chromosomalną mikromacierzą. Gurnett, adiunkt neurologii, pediatrii i chirurgii ortopedycznej, powiedział, że po raz pierwszy naukowcy zastosowali ten rodzaj testu specjalnie dla izolowanych zniekształceń.
„ponieważ niewiele genów było wcześniej zamieszanych w zniekształcenie zniekształcenia, to odkrycie stanowi najczęstszą przyczynę izolowanej zniekształcenia zniekształcenia”, mówi Gurnett. „Technologia ta może być natychmiast wykorzystana do badań genetycznych.”
prawie jedno na 1000 dzieci rodzi się ze stopą szpotawą, a jedna czwarta z nich ma w rodzinie wadę wrodzoną, która powoduje nieprawidłowe ustawienie kości i stawów stopy. Stan występuje u chłopców dwa razy częściej niż u dziewcząt. Nieleczone osoby dotknięte chodzą po zewnętrznej stronie stóp, co może prowadzić do długotrwałego bólu i niepełnosprawności. Standardowe leczenie łagodniejszych form stopy zniekształconej polega na delikatnym manipulowaniu i odlewaniu stóp przez kilka tygodni, a następnie zakładaniu klamry przez kilka lat. Leczenie cięższych form wymaga operacji.
początkowo Gurnett i jej zespół badawczy, w tym Matthew B. Dobbs, MD, profesor nadzwyczajny chirurgii ortopedycznej w School Of Medicine, zbadali DNA 40 pacjentów z dziedziczną zniekształceniem. Dwa z nich miały prawie identyczne duplikacje DNA na chromosomie 17 w regionie wcześniej związanym z zaburzeniami kończyn, opóźnieniami rozwojowymi i wadami serca. Duplikacja DNA nie została znaleziona w DNA 700 osób kontrolnych bez zniekształcenia.
następnie przeprowadzono badania przesiewowe u 26 dodatkowych pacjentów i znaleziono kolejnego pacjenta ze stopą szpotawą z duplikacją na chromosomie 17 i jeszcze jednego z delecją, w wyniku czego czterech pacjentów z 66 przesiewowymi wadami na chromosomie 17.
w celu ustalenia, że duplikacje chromosomów zostały odziedziczone, zespół przeprowadził te same testy na 10 członkach rodziny trzech pacjentów z duplikacjami. Wszyscy członkowie rodziny, którzy mieli zniekształcenie i powielanie byli mężczyznami. Jedna kobieta w rodzinie z duplikacją miała dysplazję stawu biodrowego, ale nie zniekształconą.
Dobbs twierdzi, że wyniki mogą skłonić chirurgów ortopedów do rozważenia tego łatwo dostępnego genetycznego testu przesiewowego dla dzieci, które odziedziczyły zniekształcenie Zniekształcające i mogą być narażone na nieprawidłowości stawu biodrowego.
„nasze wyniki są znaczące, ponieważ były obecne w 6 procent badanych rodzinnych przypadków zniekształcenia i były związane z stopami klubowymi, które były sztywne i podatne na trudny przebieg leczenia”, mówi Dobbs. „U niektórych pacjentów obserwowano również nieprawidłowości stawu biodrowego, w tym dysplazję stawu biodrowego. Te odkrycia genetyczne mogą pozwolić chirurgom ortopedom lepiej przewidzieć odpowiedź na leczenie zniekształcenia, a także zidentyfikować grupę pacjentów zniekształcenia, które mogą wymagać starannego badania przesiewowego stawu biodrowego.”
w badaniu z 2008 r.Gurnett i Dobbs odkryli, że mutacja w PITX1, Genie krytycznym dla wczesnego rozwoju kończyn dolnych, była powiązana ze zniekształceniem kończyn dolnych u ludzi. To był pierwszy gen związany z wadą wrodzoną, a Gurnett powiedział, że wydaje się być związany z nieprawidłowościami, które teraz odkryli na chromosomie 17.
„istnieją dwa geny, o których wiadomo, że biorą udział w rozwoju kończyn, które znajdują się w regionie chromosomu 17”, mówi Gurnett. „Zdarza się, że Gen PITX1 włącza jeden z tych genów, TBX4. Oba geny odgrywają rolę w rozwoju nogi, ale nie są zaangażowane w rozwój ramienia, wyjaśniając, dlaczego zniekształcenie ma wpływ tylko na nogę. Zaczynamy rozumieć genetyczną ścieżkę rozwoju zniekształcenia i uważamy, że jest to zaburzenie bardzo wczesnego rozwoju kończyn, prawdopodobnie w pierwszym trymestrze ciąży.”
podczas gdy TBX4 jest najbardziej prawdopodobnym kandydatem w regionie chromosomu 17 związanym z zniekształceniem, Gurnett powiedział, że potrzebne są dalsze badania i dane.
„Teraz, gdy zidentyfikowaliśmy konkretną nieprawidłowość genową, którą mają wspólnego pacjenci, patrzymy na zdjęcia rentgenowskie stóp i innych kości, aby uzyskać więcej wskazówek na temat tego, co dzieje się u tych i innych pacjentów.”
obecnie badają DNA 1000 pacjentów ze zniekształceniem kończyn dolnych w celu znalezienia dodatkowych duplikacji lub delecji DNA na chromosomie 17.
finansowanie tych badań zapewniły Shriners Hospital for Children, Children 's Discovery Institute, St.Louis Children’ s Hospital Foundation, National Institutes of Health, March of Dimes Basil O ’ Connor Starter Scholar Research Award, Orthopaedic Research and Education Foundation oraz Pediatric Orthopaedic Society of North America.