Pacientes
a Partir de setembro de 1997 a junho de 1999, todos os pacientes adultos programado para receber moderadamente emetogenic quimioterapia pela primeira vez em 1 de 23 médica-oncologia divisões (22 em Itália e 1 em Jugoslávia) foram convidados a entrar no estudo. Eles foram para receber ciclofosfamida (600 a 1000 mg por metro quadrado de corpo-superfície), doxorrubicina (≥50 mg por metro quadrado), epirubicin (≥75 mg por metro quadrado), ou carboplatin (≥300 mg por metro quadrado), isoladamente ou em combinação.
os critérios de exclusão antes da aleatorização foram a presença de náuseas e vómitos ou a utilização de agentes antieméticos durante as 24 horas anteriores à administração da quimioterapia, uma doença concomitante grave que não a neoplasia, outras causas de vómitos (ex., obstrução gastrointestinal, sistema nervoso central metástases, ou hipercalcemia), concomitante tratamento com glicocorticóides (a não ser dada como suplementos) ou benzodiazepínicos (a menos que dada à noite, para sedação) ou radioterapia abdominal, e uma branca-contagem de células com menos de 3000 por milímetro cúbico ou uma contagem de plaquetas inferior a 70.000 por milímetro cúbico. Foram também excluídas do estudo mulheres grávidas, doentes em que a administração de dexametasona foi contra-indicada, doentes que estavam programados para receber quimioterapia altamente emetogénica (p. ex., dacarbazina, cisplatina ou mecloretamina) no mesmo dia que a quimioterapia moderadamente emetogénica, e doentes que irão receber qualquer outro agente citotóxico desde o dia 2 até ao dia 5, com excepção do fluorouracilo, etoposido, teniposido, vincristina, vinorelbina, vinindesina e vinblastina.
Design de Estudo
Vinte e quatro horas após o início da moderadamente emetogenic quimioterapia, os pacientes foram divididos em dois grupos, de acordo com a eficácia da profilaxia contra o vômito durante as primeiras 24 horas: um grupo de baixo risco, que incluiu doentes que não tiveram vómitos nem náuseas moderadas a graves nas primeiras 24 horas, e um grupo de alto risco, que incluiu doentes que tinham um ou ambos estes sintomas. Os doentes do grupo de baixo risco foram distribuídos aleatoriamente para receber placebo, dexametasona ou dexametasona em associação com ondansetron para prevenir náuseas e vómitos retardados, e os doentes do grupo de alto risco foram distribuídos aleatoriamente para receberem dexametasona ou dexametasona mais ondansetron para este efeito.
os doentes e o pessoal envolvidos no estudo ficaram cegos para o tratamento atribuído para a emese retardada. O estudo foi aprovado pelo Comitê de ética de cada instituição participante; todos os pacientes deram consentimento informado por escrito. Os doentes foram avaliados de acordo com o princípio da intenção de tratar.
Antiemético Terapia
Para a prevenção de náuseas e vômitos durante as primeiras 24 horas, todos os inscritos pacientes receberam uma combinação de 8 mg de dexametasona, diluído em 100 ml de solução salina e administrado por via intravenosa durante um período de 15 minutos, 30 minutos antes do início da quimioterapia, e de 8 mg de ondansetron, diluído em 100 ml de solução salina e administrado por via intravenosa durante um período de 15 minutos 15 minutos antes da quimioterapia. Além disso, imediatamente antes do início da quimioterapia e depois com intervalos de seis horas, foram administrados por via oral 4 mg de dexametasona, num total de quatro doses.
vinte e quatro horas após o início da quimioterapia, os doentes foram distribuídos aleatoriamente para tomarem um dos seguintes regimes de antieméticos orais nos dias 2 a 5 após a quimioterapia. Os doentes do grupo de baixo risco deviam tomar placebo, 4 mg de dexametasona duas vezes por dia, ou a combinação de 8 mg de ondansetron e 4 mg de dexametasona duas vezes por dia. Os doentes do grupo de alto risco deveriam tomar 4 mg de dexametasona duas vezes por dia ou a combinação de 8 mg de ondansetron e 4 mg de dexametasona duas vezes por dia. Foi utilizada uma lista de aleatorização equilibrada por blocos (com 12 doentes por bloco). Para garantir que o tratamento oral não poderia ser identificado, os medicamentos foram colocados em cápsulas idênticas, e cada paciente recebeu dois recipientes de comprimidos. No dia seguinte à quimioterapia, os investigadores chamaram cada paciente para lembrá-lo dos recipientes de comprimidos corretos a serem utilizados, de acordo com se os pacientes estavam no grupo de alto risco ou baixo risco. A conformidade foi verificada contando os comprimidos restantes no final do tratamento. A ingestão de alimentos não foi permitida até seis horas após a administração de quimioterapia.Os doentes registaram nos cartões diários, nas primeiras 24 horas após a quimioterapia (vómito agudo) e nos oito dias seguintes (vómito retardado), episódios de náuseas e vómitos. As náuseas e os vómitos foram definidos de acordo com critérios previamente publicados.1
o principal ponto final deste estudo foi a protecção completa contra vómitos e náuseas moderadas a graves nos dias 2 a 5 (protecção completa contra emese retardada). Os pontos finais secundários foram a protecção completa contra o vómito tardio, a protecção completa contra as náuseas moderadas a graves tardias, o tempo até ao primeiro episódio de vómitos agudos e o número médio de episódios de vómitos nos dias 2 a 5 entre os doentes que vomitaram. Os doentes também registaram nos cartões diários outros acontecimentos adversos, para além de episódios de vómitos ou náuseas.
Análise Estatística
Em um estudo anterior de pacientes que receberam moderadamente emetogenic quimioterapia que não recebem profilaxia contra a emese retardada, descobrimos que a incidência de retardo de vómitos ou de moderada a severa de náuseas foi de cerca de 90 por cento entre os pacientes que tiveram náuseas, vómitos, ou ambos, durante as primeiras 24 horas após o início da quimioterapia e 42% entre aqueles que não o fizeram.O número de doentes a incluir no ensaio actual foi calculado do seguinte modo. Foi assumido que entre os doentes com vómitos ou náuseas moderadas a graves nas 24 horas após o início da quimioterapia, a profilaxia com dexametasona reduziria a incidência de vómitos ou náuseas retardados de 90% para 75% quando utilizados isoladamente e para 50% quando combinados com ondansetron. Para detectar uma diferença significativa entre estes dois antiemético tratamentos com uma probabilidade de 80% (com um valor de P ≤0.05 por uma cauda de teste definido como indicando significância estatística), 106 pacientes (53 em cada grupo de tratamento) seria necessário. Se apenas 15% dos doentes envolvidos tiveram vómitos ou náuseas moderadas a graves nas primeiras 24 horas, seria necessário registar pelo menos 706 doentes, de modo a incluir 106 doentes com estes sintomas. Assim, 600 doentes que não tiveram vómitos ou náuseas moderadas a graves nas primeiras 24 horas (200 em cada grupo de tratamento e 200 num grupo placebo) seriam necessários para efectuar uma avaliação destes tratamentos, controlada com placebo, para a prevenção da emese retardada. Supondo que a incidência de atraso vômitos ou náuseas entre os pacientes tomando placebo é de 40%, e hypothesizing que esta incidência deve ser reduzido para 25%, com o uso de ondansetron combinado com dexametasona (e de 32,5% com dexametasona sozinho), estimou-se o poder do estudo para detectar uma diferença entre os grupos de tratamento a ser de quase 90%.O teste exacto de Fisher (duas caudas) foi utilizado para a análise dos resultados no grupo de alto risco. Para a análise dos resultados no grupo de baixo risco, o teste exacto de Fisher foi generalizado com o uso do teste Freeman-Halton (7) para avaliar o equilíbrio dos factores de prognóstico e comparar as proporções com cada acontecimento adverso ou com a protecção completa contra vómitos retardados e náuseas moderadas a graves entre os três subgrupos de tratamento. Quando a diferença de proporções foi significativa, três comparações emparelhadas de subgrupos foram realizadas, com ajuste do nível de significância de acordo com a desigualdade de Bonferroni. Foram utilizados modelos logísticos para avaliar a eficácia dos tratamentos antieméticos ao proporcionar uma protecção completa contra o vómito retardado e náuseas moderadas a graves, tanto numa análise unifactorial como em análises multifactoriais em que foram considerados todos os factores de prognóstico disponíveis nas formas de registo de casos; por conseguinte, foi utilizado um teste G Global e o teste Wald para cada factor.Foram também calculados os intervalos de confiança de 95% para as diferenças entre os subgrupos de tratamento na proporção de doentes com protecção contra vómitos retardados e náuseas moderadas a graves.
entre os doentes que vomitaram, comparámos os tempos médios com o primeiro episódio de vómitos, bem como o número médio de dias com vómitos, náuseas moderadas a graves, ou ambos com o uso de testes não paramétricos (o teste Kruskal-Wallis e o teste rank-sum do Wilcoxon).