the current coronavirus pandemic caused by the SARS-CoV2 has rapidly emerged as a global health crisis. Até o momento, mais de quatro milhões de pessoas foram afetadas pela doença de coronavirus 2019 (COVID-19) em todo o mundo em cerca de 188 países e o número continua a crescer . Só nos Estados Unidos, os casos confirmados e as mortes continuam a aumentar, com estimativas actuais superiores a 1.9 milhões de pacientes positivos e mais de 110.000 mortes . Os sintomas variam desde sintomas assintomáticos ou constitucionais ligeiros até pneumonia, sépsis e, por vezes, síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) grave, necessitando de hospitalização e admissão na unidade de cuidados intensivos (UCI). O papel central da trombo-inflamação e lesão endotelial na patogênese da doença está sendo cada vez mais reconhecido. A superprodução de citocinas pró-inflamatórias, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF), Interleucina (IL) -6, IL-8 e IL-1β, acredita-se ser a causa do que está sendo denominado, “liberação de citocinas syndrome” ou “tempestade de citocinas”, um fenômeno que não é exclusivo para esta doença e tem sido observada na sépsis e estéril inflamação. Esta resposta citoquina exagerada pode levar à falência multiorgan e, eventualmente, à morte em alguns doentes . Para além dos aumentos dos marcadores pró-inflamatórios, a hipercoagulabilidade foi identificada como desempenhando um papel fundamental na determinação do prognóstico em doentes com COVID-19 . Em algumas séries de observação, observou-se que as complicações trombóticas eram tão elevadas como 31% em doentes que necessitavam de admissão na UCI e o risco persiste mesmo em doentes a tomar anticoagulação .
procurámos por todos os artigos publicados, facilmente acessíveis, revistos por pares, escritos em inglês sobre PUBMED e EMBASE (entre 1 de dezembro de 2019 e 6 de junho de 2020) relacionados com complicações tromboembólicas vistas em COVID -19 antes de escrever esta revisão. A maioria dos artigos incluía estudos retrospectivos, observacionais, únicos ou multicêntricos ou relatórios de casos e correspondências.
nesta breve narrativa de revisão, discutem-se os mecanismos fisiopatológicos, manifestações clínicas da trombóticos complicações observado em pacientes com COVID-19 e descrever uma abordagem pragmática para a gestão de estratégias de anticoagulação nesses pacientes, com base na evidência disponível.
patogénese e factores de risco
a COVID-19 partilha múltiplas semelhanças com outros estados inflamatórios bem definidos, tais como a sépsia e a inflamação estéril, onde se observa um aumento simultâneo das citoquinas pró e anti-inflamatórias . Mais pertinente, há evidência de activação do complemento Na COVID-19 por infecção endotelial directa, que inclui a libertação de anafilotoxina C5a . A activação do complemento, tal como observada no COVID-19, não só conduz à disfunção dos neutrófilos levando à susceptibilidade a infecções secundárias, como também activa o sistema de coagulação, propagando assim um estado protrombótico. A coagulopatia associada à COVID-19 pode ser explicada pela teoria da “activação de dois sentidos”, tal como visto pela trombocitopenia em doentes críticos (TICP) e pelas respostas inflamatórias e micro-trombogénicas que ocorrem quando ocorre o insulto endotelial . Enquanto a via inflamatória liberta citoquinas, a activação da via microtrombótica é mediada pela libertação de grandes polímeros de factores de Von Willebrand (VWF). Face a uma lesão endotelial induzida pela sépsia, esta reacção é agravada, causando aumento da activação plaquetária e trombocitopenia de consumo . Em contraste com o perfil típico de coagulopatia consumptiva e coagulação intravascular disseminada (DIC) observado na sépsis, os doentes com COVID-19 têm tipicamente perfis de coagulação e plaquetas relativamente normais. A progressão para DIC ocorre em uma minoria de pacientes, raramente se desenvolvendo em sobreviventes . Portanto, parece que, de acordo com a tríade de Virchow, a trombose é impulsionada tanto pela ativação dos fatores de coagulação e endotélio. A trombose imune in situ desempenha um papel fundamental para ser o mecanismo unificador que explica as manifestações micro e macrotrombóticas da doença. No entanto, deve ser enfatizado que a microtrombose in-situ também foi demonstrada em leitos pulmonares e sistêmicos de tecidos em ARDS e sépsis e, portanto, pode não ser necessariamente exclusivo para esta população.
para além dos factores acima mencionados, estes doentes têm factores de risco adicionais de trombose aumentada, os mais notáveis entre os que são hipoxia e imobilidade (agravados pelo uso frequente de posicionamento propenso) . Apesar de não ser sistematicamente avaliada, a redução de pessoal associada a Precauções de isolamento que limitam as frequentes alterações de posição e a mobilidade pode predispor os doentes para um estado protrombótico.
manifestações clínicas de trombose
desde o início da pandemia de COVID-19, foram notificadas complicações trombóticas graves em doentes infectados, especialmente aqueles que estão criticamente doentes . Autópsias pulmonares de pacientes que morreram de COVID-19 revelaram edema alveolar difuso, trombose, formação de membrana hialina semelhante a um padrão ARDS . O termo MicroCLOTS (COVID-19 vasos pulmonares microvasculares síndrome tromboinflamatória obstrutiva) secundário à trombose pulmonar microvascular foi denominado para descrever as manifestações pulmonares da doença . Na verdade, a micro-trombose, por vezes progredindo para a macro-trombose, não se limita apenas aos pulmões, outras camas de tecidos também foram notadas como susceptíveis. Foram observadas notificações crescentes de acontecimentos trombóticos, incluindo derrames, embolia pulmonar (EP), bem como micro-trombose cutânea e alveolar . Vários estudos relataram uma ampla gama de complicações tromboembólicas, incluindo trombose venosa (EP, TVP) bem como trombose arterial. Microtrombose nos pulmões notada como 80% na autópsia de COVID -19 fatal . Klok et al relataram alta incidência de DTV (31%) levando a complicações como EP (80%), assim como trombose arterial (3, 7%) .
a Tabela 1 & 2 resume as várias complicações trombóticas observadas em COVID-19 doentes, tal como publicadas a partir de 6 de junho de 2020, obtidas por pesquisa bibliográfica sobre PubMed e EMBASE utilizando combinações dos seguintes Termos de malha: COVID-19, SARS-COV2, novo vírus da corona, trombose, complicações tromboembólicas, embolia pulmonar.
a Tabela 1 ilustra os estudos observacionais e os mais comuns trombóticos complicações observado nestes estudos, foram trombose venosa incluindo PEs. Há também relatos de trombose arterial, incluindo trombose do enxerto aórtico, isquemia mesentérica, trombose coronária e cerebral. O quadro 2 consiste em relatórios de casos isolados, séries de casos e correspondências. Uma conclusão única de trombose placentária foi relatada como resumida na Tabela 2, que justifica uma investigação adicional de transmissão vertical .
Monitoramento e diagnóstico de TEV em pacientes criticamente doentes com COVID-19
Não-sobreviventes do COVID-19 ter aumentos significativos na fibrinogênio produtos de degradação (FDP), d-dímero níveis, bem como o prolongamento do tempo de protrombina (PT), com a 71,4% de reunião critérios de diagnóstico de DIC . No entanto, deve salientar-se que os níveis de fibrinogénio podem aumentar inicialmente como um reagente de fase aguda e que tais elevações podem não ser necessariamente específicas para o COVID-19 . As notificações de níveis elevados de d-dímero e fibrinogénio são cada vez mais prevalentes em doentes afectados por COVID-19.; levando muitas instituições a monitorar rotineiramente esses valores. Estas elevações parecem estar correlacionadas com níveis aumentados de marcadores inflamatórios e podem ser indicadores de gravidade da doença para além do risco trombótico .
um elevado índice de suspeita clínica de fenómeno trombótico e a sua sequela justifica-se para um diagnóstico imediato. Sinais e sintomas clínicos de trombose, tais como manifestações cutâneas (“COVID dedo do pé”) , manifesta linha de trombose arterial ou venosa, coágulos, inexplicável aumento de oxigénio, ou disfunção de um órgão deve levantar a suspeita e o prompt de mais investigação, e/ou a discussão sobre a intervenção terapêutica Como novas informações se torna disponíveis, parece cada vez mais importante para a monitorização de rotina da contagem de plaquetas, PT/aPTT, d-dímero, e fibrinogênio para auxiliar na antecipação e gestão de eventos trombóticos complicações. Foi relatado que os níveis de d-dímero foram cortados de 1.5 µg / mL para a previsão de acontecimentos tromboembólicos venosos tem uma taxa de sensibilidade e especificidade de 85% e 88, 5%, respectivamente, e um valor preditivo negativo de 94, 7% . No entanto, as decisões de início da anticoagulação terapêutica não devem basear-se apenas em níveis arbitrários de D-dímero.A utilização de testes viscoelastrométricos, tais como a tromboelastometria rotacional (ROTEM), também pode ser utilizada como uma importante ferramenta de monitorização. Curta a formação de coágulos de tempo (CFT) no INTERNATO (tipo de ROTEM para detectar via Intrínseca anormalidade) e EXTEM (tipo de ROTEM para detectar a via Extrínseca de anormalidade) e um aumento máximo de um coágulo de firmeza (MCF) no INTERNATO, EXTEM, FIBTEM (tipo de ROTEM para detectar fibrinogênio anormalidade) indicar hypercoagulation e potencial para thrombogenesis . Do mesmo modo, a avaliação orientada para a Trombelastografia (TEG) do Estado de hipercoagulação (ângulo R curto, K e ângulo K aumentado e MA) pode ser preditiva de tromboembolismo .
Dugar e colegas notificaram recentemente uma elevada incidência de contraste espontâneo com o eco (SEC) em doentes, tal como observado no exame ultrassónico do sistema venoso, ao mesmo tempo que colocam uma linha central que pode ser precursora de tromboembolismo venoso (TEV). Os seus resultados sugerem o potencial papel da ecografia pontual (POCUS) como instrumento de vigilância para a detecção precoce de doentes com maior risco de acontecimentos trombóticos .
tratamento da anticoagulação
a abordagem óptima para o tratamento da anticoagulação nestes doentes permanece pouco clara na ausência de ensaios bem conduzidos. Continua a existir uma grande incerteza no tratamento óptimo da trombose imunológica, como habitualmente observado na COVID-19. As estratégias atuais são fortemente influenciadas por relatórios observacionais, séries de casos e protocolos institucionais empíricos. Em doentes assintomáticos e ligeiramente sintomáticos que não necessitem de internação hospitalar, a ambulação deve continuar a ser o principal esteio de tromboprofilaxia. É aconselhável instituir, no mínimo, anticoagulação profilática em doentes admitidos sem contra-indicações clínicas . A heparina não fraccionada e a heparina de baixo peso molecular (HLMWH) foram utilizadas com sucesso nestes doentes tanto profilacticamente como terapeuticamente . Devem ser consideradas doses mais elevadas para os doentes com maior risco (por exemplo, obesidade, malignidade activa, imobilidade prolongada ou cirurgia recente). Como ressalva, deve-se notar que uma alta incidência de TEV tem sido observada mesmo em pacientes em qualquer anticoagulação profilática e terapêutica, o que torna a vigilância de rotina extremamente importante .
além das indicações habituais, tais como a obesidade ou o active malignidade onde o maior intensidade de dosagem de anticoagulação profilática pode ser garantido, pacientes com COVID-19 que demonstram S em imagens de vigilância podem ser considerados para a aumentada a dosagem embora dados de alta qualidade para apoiar o uso rotineiro desta estratégia está indisponível no momento. Apesar de alguns estudos retrospectivos demonstraram anticoagulação sistêmica para ser associadas a melhores resultados em pacientes hospitalizados as conclusões de tais estudos observacionais deve ser interpretada com cautela, no contexto de limitações, tais como incompleta ajuste para fatores de confusão e, especificamente, o “imortal compensação de tempo” . Como tais dados de pequenos estudos observacionais não devem ser utilizados para orientar as Diretrizes institucionais na ausência de dados sólidos que sugiram um perfil de benefício de risco favorável para tais estratégias. A figura 1 fornece um algoritmo pragmático para o tratamento da anticoagulação em um paciente hospitalizado com doença COVID-19 com base na limitada evidência disponível.
Algoritmo para o manejo da anticoagulação em pacientes hospitalizados com COVID-19
Além COVID-19, esses pacientes têm vários outros fatores de risco para o desenvolvimento de trombose, como descrito acima. Os doentes com UCI positivos para a COVID-19 com níveis elevados de dímero e/ou suspeita clínica-radiológica de trombose, como acima referido, só devem ser considerados para a anticoagulação terapêutica após uma avaliação cuidadosa do seu risco hemorrágico. A escolha do agente deve ser discutida através de consultas interdisciplinares e os agentes seleccionados com base na disponibilidade, na função do órgão final e nas técnicas de administração que enfatizem a minimização do contacto de enfermagem. A vigilância activa da trombose deve continuar mesmo após o início da anticoagulação terapêutica, uma vez que foi demonstrada progressão de coágulos em doentes com níveis terapêuticos de anticoagulação.
doentes com COVID-19 que apresentem um acontecimento tromboembólico grave como a EP sem quaisquer factores de risco adicionais devem ser considerados como tendo tido um “acontecimento tromboembólico provocado” e podem necessitar de 3-6 meses de anticoagulação . Os episódios menores de TVP devem continuar a terapêutica anticoagulante durante 2-6 semanas após a alta hospitalar . A duração óptima da anticoagulação para aqueles com factores de risco, novos ou pré-existentes factores de risco (por exemplo, fibrilhação auricular), pode ter de ser alterada de acordo com as orientações estabelecidas . Os dados de acompanhamento a longo prazo sobre o risco trombótico pós-descarregador hospitalar continuam, no entanto, por esclarecer neste momento. As terapêuticas antivíricas, que podem ser utilizadas em certos doentes com COVID-19, são inibidores potentes das enzimas e podem retardar o metabolismo e prolongar a duração de acção de muitos medicamentos, incluindo anticoagulantes orais directos, pelo que devem ser tomadas precauções relativamente à sua administração concomitante . Os doentes devem ser amplamente avaliados pela equipa médica e pelos farmacêuticos para determinar o anticoagulante oral mais adequado. Deve considerar-se a anticoagulação profiláctica em doentes com níveis elevados de dímero D, mas sem suspeita ou evidência de trombose. As decisões sobre a terapia de alta devem basear-se em protocolos hospitalares, fatores específicos do paciente e discussões multidisciplinares sobre o perfil de benefício de risco das estratégias escolhidas.
considerações especiais
o tratamento da anticoagulação em COVID-19 doentes a oxigenação extracorporal da membrana (ECMO), é ainda mais desafiador . Os doentes com insuficiência respiratória refractária que não cumpram as terapêuticas de emergência tradicionais podem necessitar de ECMO veno-venoso (VV), com uma proporção menor a necessitar de suporte veno-arterial (VA). A doença de von Willebrand adquirida, trombocitopenia e hemorragia são complicações conhecidas em doentes tratados com ECMO . Estudos têm descrito o uso de ECMO VV sem anticoagulação para reduzir os riscos de hemorragia, no entanto, a superfície de contato artificial do próprio circuito ECMO causa ativação contínua da coagulação, criando um ambiente protrombótico . O risco trombótico é ainda mais acentuado na presença de doenças COVÍDICAS desinibidas-19. O tratamento de doentes com COVID-19 em ECMO é um equilíbrio entre a necessidade de anticoagulação e o risco de hemorragia, pelo que justifica discussões multidisciplinares sobre o perfil de benefício de risco. Está actualmente em curso um ensaio clínico de Fase 2 para avaliar a eficácia do tPA (activador de plasminogénio tecidular) como terapêutica de recurso para doentes com ARDS graves (NCT04357730). O consistente demonstração de fibrina nos espaços aéreos e parênquima pulmonar, juntamente com fibrina-plaquetas microthrombi na vasculatura pulmonar sugere que ativadores de plasminogênio pode ter um papel para limitar a SDRA progressão e reduzir SDRA-induzida mortalidade. Actualmente, o uso de rotina de tPA para salvados em doentes com SDRA grave não é recomendado fora dos ensaios clínicos até que a segurança e eficácia desta estratégia de tratamento esteja claramente estabelecida.As doentes grávidas com COVID-19 apresentam um risco mais elevado de complicações trombóticas. Apesar de ser na sua maioria saudável e jovem, há relatos de pacientes grávidas com doença COVID-19 que requerem internação intensiva e estão gravemente doentes . Com o estado imunocomprometido e alterações fisiológicas adaptativas durante a gravidez, as mulheres grávidas podem ser mais susceptíveis à infecção por COVID-19 do que a população em geral . O risco trombogénico do COVID-19 é ainda exacerbado pela gravidez que, por si só, é uma condição hipercoagulável . Esta associação de COVID-19 com a gravidez em termos de aumento do risco tromboembólico justifica uma precaução adicional e requer uma abordagem multidisciplinar para a gestão da anticoagulação nestas doentes .