tratamento da Válvula Endobronquial em doentes com enfisema com um DLCO muito baixo

resumo

antecedentes: para doentes seleccionados com enfisema grave, a redução do volume broncoscópico do pulmão com válvulas endobronquiais (VBE) é reconhecida como uma opção adicional de tratamento. Na maioria dos ensaios que investigaram o tratamento com EBV, os doentes com uma capacidade Difusora muito baixa (DLCO) foram excluídos da participação. Objectivo: Nosso objetivo era investigar se o tratamento com EBV em pacientes com enfisema com um DLCO muito baixo é seguro e eficaz. Métodos: esta foi uma análise retrospectiva de um único centro, incluindo pacientes com enfisema e um DLCO ≤20% pred que foram submetidos a tratamento com EBV. O acompanhamento foi realizado 6 meses após o tratamento. Os parâmetros de resultado foram comparados a um grupo histórico de controle emparelhado (DLCO >20% pred, emparelhado para sexo, idade, volume expiratório forçado em 1 s , e volume residual ). Resultados: 20 doentes (80% do sexo feminino, 64 ± 6 anos, FEV1 26 ± 6% pred, RV 233 ± 45% pred, DLCO 18 ± 1.6% pred) foram submetidos a tratamento com EBV. Aos 6 meses de acompanhamento, encontramos uma melhoria estatisticamente significativa no VEV1 (0.08 ± 0.12 L), RV (-0,45 ± 0.95 L), 6-min de distância a pé (38 ± 65 m), e questionário respiratório de St.George (-12 ± 13 pontos). Com excepção do VEF1, todos excederam a diferença mínima clinicamente importante. O acontecimento adverso grave mais frequente foi um pneumotórax que necessitava de intervenção (15%). Não houve diferenças significativas no resultado em comparação com o grupo de controlo pred DLCO >20%. Conclusao: Nesta análise retrospectiva de Centro único, nós mostramos melhorias estatisticamente significativas e clinicamente relevantes na função pulmonar, capacidade de exercício e qualidade de vida até 6 meses após o tratamento com EBV em pacientes com enfisema com um DLCO ≤20% (14-20%) do previsto, sem risco aumentado de eventos adversos graves.

© 2020 O(s) Autor (es) publicado (s) por S. Karger AG, Basel

introdução

na doença pulmonar obstrutiva crónica avançada (DPOC), falta de ar, diminuição da capacidade de exercício e má qualidade de vida são comuns apesar da terapêutica óptima padrão . Para pacientes selecionados com DPOC avançada, a redução do volume pulmonar broncoscópico com válvulas endobronquiais (EBV) é reconhecida como uma opção adicional de tratamento . Pré-requisitos para este tratamento são a presença de enfisema, hiperinflação grave, e ausência de ventilação colateral entre o lobo alvo e lóbulo ipsilateral(s) . O tratamento com EBV surgiu nos últimos anos como uma alternativa menos invasiva para a cirurgia de redução do volume pulmonar e tem sido mostrado para melhorar a função pulmonar, capacidade de exercício e qualidade de vida .

na maioria dos estudos que investigaram o tratamento com EBV, os doentes com uma capacidade Difusora muito baixa dos pulmões para o monóxido de carbono (DLCO) foram excluídos da participação. Isto deve-se principalmente aos resultados do ensaio Nacional de tratamento com enfisema (NETT), um grande ensaio multicêntrico internacional que comparou a redução do volume pulmonar com o padrão de cuidados, no qual um subgrupo de doentes de alto risco foi identificado com uma taxa de mortalidade pós-operatória aumentada . Estes doentes de alto risco foram definidos por terem um volume expiratório forçado em 1 s (VEF1) de 20% ou menos do valor previsto combinado com uma distribuição homogénea de enfisema ou um DLCO ≤20% do predito (%pred). No entanto, um ensaio retrospectivo recente que investigou a cirurgia de redução do volume pulmonar em doentes com um DLCO <20% pred mostrou efeitos positivos do tratamento sem aumento da taxa de mortalidade (mortalidade de 90 dias 0%) .Até ao momento, não foi publicado nenhum estudo de avaliação de resultados em doentes com um DLCO muito baixo, submetidos a tratamento com EBV. Nosso objetivo era investigar se os pacientes com DPOC e um muito baixo DLCO têm os mesmos benefícios clínicos como pacientes com um DLCO acima de 20% pred e se estes pacientes têm maior risco de eventos adversos graves (SAEs). Além disso, no grupo de doentes com um DLCO muito baixo, realizámos subanálises para múltiplas características dos doentes relacionadas com a redução do consumo de oxigénio e a distribuição de enfisema para avaliar se estas estavam associadas a diferenças no resultado do tratamento com EBV.

Material e Métodos

Desenho do Estudo e População

Este foi um único centro de análise retrospectiva, incluindo pacientes com DPOC e um DLCO ≤20%pred que foram submetidos bronchoscopic de redução de volume pulmonar com o EBV em nosso hospital entre abril de 2016 e outubro de 2018. Foram incluídos todos os doentes com DLCO ≤20% préd tratados no nosso hospital e registados no registo BREATH-NL (NCT02815683) ou que participaram num ensaio clínico (NCT02022683). Um grupo de controlo histórico de doentes tratados no nosso hospital com um dlco ≥20% de pred foi seleccionado do registo BREATH-NL. Estes pacientes de controle foram combinados para sexo, idade, FEV1 e volume residual (RV). Durante o processo de seleção, todos os parâmetros de resultado foram cegos. Todos os sujeitos assinaram consentimento informado.Medições

medições

espirometria pós-broncodilatador, pletismografia corporal e capacidade de difusão foram medidas utilizando o MasterScreenTM Jaeger (CareFusion, Alemanha) e foram realizadas de acordo com as orientações ATS/ERS utilizando os valores de referência da Comunidade Europeia para o carvão e o aço . A espirometria e a pletismografia corporal foram realizadas no início e 6 meses após o tratamento. O teste de marcha de 6 minutos foi realizado no início e 6 meses e feito de acordo com as recomendações ATS . O St. O questionário respiratório de George (SGRQ) foi utilizado para medir a qualidade de vida relacionada com a saúde e foi obtido no início e no seguimento de 6 meses. Análises de gases arteriais, tomografia computadorizada de alta resolução, análise quantitativa da tomografia computadorizada e ecocardiograma foram realizados no início.

tratamento

todos os procedimentos broncoscópicos foram realizados de acordo com as recomendações actuais de melhores práticas e todos sob anestesia geral . A Chartis measurement (Chartis®, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, USA) foi realizada para avaliar a ventilação colateral entre o lobo alvo e o lobo ipsilateral(s). Na ausência de ventilação colateral, o EBV (Zephyr® EBV, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, EUA) foi colocado em todos os segmentos ou subsegmentos do lobo-alvo.

respondedores

um doente foi considerado um respondedor ao tratamento se o FEV1, RV, distância a pé de 6-minutos (6MWD), ou SGRQ melhorou mais do que a diferença mínima clinicamente importante (MCID) após o tratamento. Foram utilizados os seguintes MCIDs:: alteração relativa no VEF1 ≥12%, uma diminuição na RV de ≥430 mL, um aumento na DFP de ≥26 m e uma diminuição na pontuação total do SGRQ de 4 ou 7 pontos .

Subanalyses

Subanalyses foram realizados para avaliar se houve diferença no resultado quando os pacientes (com um DLCO ≤20%pred) foram divididos em grupos com base na linha de base da pressão parcial de oxigênio no sangue arterial em ar ambiente (PaO2; ≥8.0 kPa ou 8.0 kPa), saturação de oxigênio (StO2) pós 6MWD (≥88, ou 88%), a distribuição de enfisema (heterogêneo quando a diferença entre o destino e ipsilateral lobo voxels abaixo -950 unidades Hounsfield em alta resolução TC ≥15 pontos percentuais, de outra forma homogênea), ou a presença de hipertensão pulmonar (ventrículo direito com pressão máxima de 25 anos ou ≥25 mm de Hg no ecocardiograma).

Statistics

a Wilcoxon signed ranks test was performed to evaluate the difference in lung function, exercise capacity, and quality of life between baseline and 6 months follow-up. Foi realizado um teste de Mann-Whitney U para a comparação dos parâmetros de resultado entre doentes com um DLCO ≤20% vs. DLCO >20% e também para as análises de subgrupo. Quando faltavam dados de acompanhamento (FEV1, RV, 6MWD, ou SGRQ), o doente foi considerado não respondedor. Um valor p <0, 05 foi considerado estatisticamente significativo. IBM SPSS Statistics version 23 (IBM, Armonk, NY, USA) foi usado para todas as análises.

resultados

vinte doentes com DPOC avançada e um DLCO ≤20% pred foram submetidos a tratamento com EBV no nosso hospital (80% do sexo feminino, 58 ± 8 anos, FEV1 26 ± 6% pred, RV 233 ± 45% pred). Ver fluxograma do estudo na Figura 1 e características de base na Tabela 1. Exceto para DLCO (p < 0.001), não houve diferenças significativas entre a linha de base características para o grupo de pacientes com DLCO ≤20%pred e o grupo de controlo com um DLCO >20%pred (Tabela 1).

após 6 meses de seguimento, verificou-se uma melhoria estatisticamente significativa em todos os parâmetros da função pulmonar, 6MWD, e na pontuação total do SGRQ em comparação com as medições basais (Tabela 2). RV (- 0,45 ± 0, 95 L), 6MWD (38 ± 65 m), e pontuação SGRQ (-12 ± 13 pontos) melhoraram mais do que o MCID. Este não foi o caso do VEF1 (0, 08 ± 0, 12 L). As taxas de resposta aos 6 meses para o grupo de doentes com DLCO ≤20% pred para FEV1, RV, SGRQ (-4 pontos), SGRQ (-7 pontos) e 6MWD foram de 45, 40, 65, 50 e 45%, respectivamente (Fig. 2). Não houve diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros da função pulmonar, pontuação total de 6MWD, SGRQ e taxa de resposta entre o grupo de doentes com um DLCO ≤20% pred e o grupo de controlo com um dlco >20% pred (Tabela 2).

não morreram doentes no grupo de doentes com um DLCO ≤20% pred e no grupo controlo durante o período de acompanhamento de 6 meses. No grupo de doentes com DLCO ≤20% pred, ocorreu um pneumotórax, para o qual foi necessária uma inserção de tubo torácico, em 3 casos (15%), todos dentro de 4 dias após o procedimento. Em um desses casos, a remoção temporária do EBV e Cirurgia Torácica assistida por vídeo foi realizada adicionalmente para resolver o pneumotórax. Três outros doentes tinham um pequeno pneumotórax que não necessitava de intervenção. Três doentes desenvolveram uma exacerbação da DPOC que requereu internamento hospitalar (15%). Três doentes (15%) necessitaram de broncoscopias adicionais para a substituição de válvulas. Um paciente (5%) exigiu a remoção de todas as válvulas por causa da migração da válvula e, consequentemente, a perda de atelectase devido ao extenso tecido de granulação. Não foram notificadas pneumonias. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas para a EAS entre os doentes com um DLCO ≤20% pred e o grupo de controlo (Tabela 3).

as análises de Subgrupo de pacientes com DLCO ≤20%pred divididos em grupos com base no enfisema (distribuição homogênea n = 11; heterogêneo n = 5), de linha de base PaO2 (≥8.0 kPa n = 11; 8.0 kPa n = 5), de linha de base StO2 depois de 6 min a pé do teste (≥88% n = 9; 88% n = 7) e a presença de hipertensão pulmonar na linha de base ecocardiografia (RV pico de pressão de 25 mm de Hg n = 6; RV pico de pressão ≥25 mm Hg n = 10) não revelou diferenças estatisticamente significativas para a mudança na função pulmonar parâmetros, SGRQ pontuações, e 6MWD em 6 meses de acompanhamento, com a exceção de melhoria da capacidade vital forçada (CVF) em participantes sem hipertensão pulmonar versus participantes com hipertensão pulmonar (ΔFVC +0.53 ± 0.29 L vs. +0.14 ± 0.42 L, p = 0.045).

discussão/conclusão

tanto quanto sabemos, este é o primeiro estudo que investiga o tratamento com EBV em pacientes com DLCO muito baixo, ou seja, 20% préd ou inferior. Nós encontramos uma melhoria estatisticamente significativa da função pulmonar, 6MWD, e qualidade de vida 6 meses após o tratamento com EBV. Melhoria de RV, 6mwd, e pontuação SGRQ foram maiores do que o ICM estabelecido. Além disso, não houve diferenças estatisticamente significativas na alteração da função pulmonar, 6MWD, SGRQ e taxas de resposta e Eas entre o baixo grupo DLCO e o grupo de controlo combinado com um dlco >20% pred. O SAE mais comum foi um pneumotórax que requer drenagem torácica (15%). Subanálises de doentes com um DLCO ≤20% préd dividido em grupos com base nas características basais que associam redução do consumo de oxigénio e distribuição de enfisema não mostraram diferenças relevantes nestes resultados.

houve uma tendência para um maior aumento no VEF1 em pacientes com DLCO >20 vs. ≤20%pred (+0.18 ± 0.16 vs. +0.08 ± 0.12, p = 0,08) e uma maior taxa de resposta para o VEF1 DLCO >20%pred grupo (VEF1 70 vs 45%, p = 0.11), mas, fundamentalmente, este não foi refletido em uma maior melhora na capacidade de exercício (6MWD) ou qualidade de vida (SGRQ).

recentemente publicada, análise conjunta, de 6 de ensaios controlados randomizados investigar o EBV (tratamento em pacientes com DLCO ≥20%pred) mostrou uma melhora no VEF1 (+21,8% em aumento relativo), RV (-0.58 L), 6MWD (+49 m), e SGRQ pontuação (-9.1 pontos) de 3 a 12 meses após o EBV tratamento . Estes resultados são um pouco melhores do que os nossos resultados de acompanhamento de 6 meses para pacientes com um DLCO ≤20% pred (VEV1 +16% aumento relativo, RV -0,45 L, 6MWD +38 m, SGRQ-12 pontos). Isso pode ser explicado pelo fato de que apenas os pacientes com enfisema heterogêneo foram incluídas em 4 dos 6 ensaios, enquanto em nosso estudo, 65% dos pacientes com DLCO ≤20%pred tinha uma distribuição homogênea de enfisema pulmonar.

as taxas de resposta para FEV1, RV, SGRQ (-4 pontos) e 6MWD para doentes com um DLCO ≤20% pred aos 6 meses de acompanhamento foram 45, 40, 65 e 45%, respectivamente. As taxas de resposta estão dentro do intervalo de taxas de resposta publicadas em RCTs recentes (FEV1 37-72%, SGRQ 56-79%, e 6MWD 42-87%) , com exceção da taxa de resposta para RV, que é ligeiramente inferior (44-71%). É importante notar que as nossas Taxas de resposta podem ser uma estimativa conservadora, uma vez que todos os participantes com dados em falta foram considerados não respondedores. Além disso, para doentes com DPOC grave, foi demonstrado que uma ICM de 7 pontos na pontuação total do SGRQ é mais aplicável a este grupo de doentes e ao tratamento . A taxa de incidência de EAS no grupo de doentes com um DLCO ≤20% pred foi comparável à literatura recente que investigou o tratamento com EBV (Tabela 3) .

em estudos que investigaram o tratamento com EBV, foram frequentemente excluídos doentes com um DLCO muito baixo. Isto pode não ser surpreendente uma vez que o DLCO tem sido associado com uma maior probabilidade de hipoxemia e é um fator prognóstico desfavorável conhecido na DPOC . Além disso, como mencionado na introdução, O ensaio multicêntrico NETT que investigou a cirurgia de redução do volume pulmonar identificou um grupo de doentes de alto risco com VEF1 <20% préd e um enfisema distribuído homogéneo ou um DLCO ≤20% que aumentaram as taxas de mortalidade durante 30 dias (16%) . No entanto, os doentes que cumprem os critérios de alto risco NETT demonstraram mais recentemente ser capazes de ter bons efeitos da cirurgia de redução do volume pulmonar sem aumento da taxa de mortalidade . Além disso , o tratamento com EBV em doentes com um VEF1 ≤20% pred demonstrou ser seguro e eficaz, e o nosso estudo mostra bons resultados para o tratamento com EBV em doentes com um DLCO ≤20% pred.

a medição da DLCO é utilizada como uma indicação para a superfície funcional de permuta de gases no pulmão . Em enfisema, há perda de superfície de troca de gás, e uma relação linear inversa entre DLCO e gravidade do enfisema na TC foi estabelecida . No entanto, na DPOC, outros fatores como distúrbios da ventilação/perfusão (V/Q), ventilação não homogênea e obstrução das vias aéreas podem influenciar o resultado da medição da DLCO tanto negativa quanto positivamente . Por conseguinte, é provável que o DLCO medido para um doente com DPOC seja um equilíbrio destes factores. A DPOC é uma doença heterogénea, pelo que, enquanto num doente, o resultado da DLCO pode ser principalmente devido à perda da superfície de permuta de gás, no próximo doente, obstrução das vias aéreas e perturbações V/Q podem ser os factores que influenciam a DLCO.

propomos que a probabilidade de sucesso do tratamento com EBV em pacientes com um DLCO muito baixo está relacionada com o equilíbrio de fatores que fazem com que o DLCO seja baixo. Os fatores que consideramos favoráveis na prática clínica são um alto nível de destruição do lobo alvo na TC torácica e um VEF1 maior que 20% do valor previsto. Os fatores que consideramos desfavoráveis são uma distribuição homogênea de enfisema, perfusão significativa do lobo alvo, uma hipoxemia importante (ou seja, PaO2 <8,0 kPa ou 60 mm Hg), desaturação significativa durante o exercício e hipertensão pulmonar. Temos em conta todos os factores, e nenhum factor é uma contra-indicação absoluta. É importante notar que não existe literatura científica que apoie a utilização destes factores na tomada de decisões clínicas.O nosso estudo teve algumas limitações. Em primeiro lugar, trata-se de uma análise retrospectiva. No entanto, incluímos um grupo de controle bem ajustado com um dlco significativamente maior para comparar os parâmetros de resultado. Além disso, para evitar o viés de seleção tanto quanto possível, todos os pacientes com um DLCO ≤20% pred que foram submetidos ao tratamento EBV em nosso hospital foram incluídos. No entanto, houve pacientes com enfisema com um DLCO muito baixo, que foram avaliados mas não aceitos para o tratamento com EBV. Outra limitação é que o nosso grupo de pacientes é relativamente pequeno. Para as análises de subgrupo realizadas, foi provável que o número de doentes fosse demasiado pequeno para excluir diferenças estatisticamente significativas relevantes. Além disso, os fatores para os quais foram realizadas subanálises também são fatores que levamos em conta em nossa tomada de decisão clínica se tratar ou não um paciente individual. No entanto, uma vez que apenas uma minoria de pacientes com DPOC submetidos a tratamento com EBV têm um DLCO ≤20% pred, pode ser um desafio investigar um grupo maior de pacientes. Além disso, existe um risco de viés devido à falta de dados. Portanto, como mencionado acima, no que diz respeito às taxas de resposta, consideramos os participantes como não respondedores se os dados estavam faltando. Por último, uma vez que não foi realizada qualquer Medição da DLCO ou da análise dos gases sanguíneos arteriais durante o acompanhamento, não está disponível qualquer informação sobre a alteração da DLCO ou da troca de gases após o tratamento com EBV.

em conclusão, encontramos melhorias estatisticamente significativas e clinicamente relevantes na função pulmonar, capacidade de exercício e qualidade de vida até 6 meses após o tratamento com EBV em pacientes com DLCO ≤20% pred, sem aumento do risco de EAS nesta análise retrospectiva de Centro único. Neste grupo de participantes não foram identificados factores que influenciassem a possibilidade de um tratamento bem sucedido. No entanto, uma vez que os subgrupos investigados eram pequenos, é demasiado cedo para tirar quaisquer conclusões definitivas sobre este último assunto. Seria interessante investigar se o acompanhamento a longo prazo do tratamento com EBV é comparável para pacientes com DPOC com e sem um DLCO muito baixo. Além disso, pesquisas futuras de fatores que influenciam a probabilidade de sucesso do tratamento com EBV em pacientes com DLCO muito baixo podem ajudar os clínicos a decidir se o tratamento com EBV é ou não adequado para o seu paciente.

Declaração de Ética

todos os doentes assinaram consentimento informado e este estudo foi aprovado pelo Comité de Ética (NCT02815683 e NCT02022683).

Declaração de participação

M. v. D., J. E. H., K. K., N. H. T. T. H., e H. A. M. K. ter nenhum conflito de interesse. D.-J. S. é um investigador, médico conselheiro e consultor da PulmonX Inc. CA, EUA. Não foi recebido qualquer financiamento para este estudo.

Autor Contribuições

M. v. D. contribuiu para a concepção do estudo, análise dos dados, preparação dos “Resultados” e tabelas, e a escrita do manuscrito e é o garante do manuscrito. J. E. H. contribuiu para a análise dos dados e para a discussão e revisão do manuscrito. K. K. contribuiu para a discussão e revisão do manuscrito. N. H. T. T. H. contribuiu para a discussão e revisão do manuscrito. H. A. M. K. contribuiu para a discussão e revisão do manuscrito. D.-J. S. contribuiu para o projeto experimental e para a discussão e revisão do manuscrito.

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