fibroza chistică (CF) este o boală genetică autosomală recesivă datorată mutațiilor genei care codifică proteina regulatorului de conductanță transmembranară a fibrozei chistice (CFTR). Mutațiile genei CFTR pot determina o reducere a funcției proteinei CFTR, ducând la transportul anormal al clorurii și bicarbonatului în epitelii, rezultând proprietăți anormale ale mucusului și o boală multiorganică dominată de anomalii respiratorii și gastro-intestinale . Nivelul funcției proteinei CFTR este un factor determinant important al bolii la om, iar pacienții cu CF care poartă două mutații CFTR cauzatoare de boală au de obicei niveluri foarte scăzute de proteină CFTR funcțională. Purtătorii unei singure mutații CFTR (numite și purtători CF) exprimă 50% funcția proteinei CFTR, un nivel care a fost considerat suficient pentru a rămâne sănătos . Transportatorii CF reprezintă aproximativ 1 din 35 caucazieni în SUA, reprezentând peste 10 milioane de persoane . Purtătorii CF sunt, în general, informați că sunt expuși riscului de a transmite mutația copiilor lor și/sau de a avea un copil cu CF; sunt, de asemenea, informați că a avea o mutație a genei CFTR nu provoacă simptome . A avea o singură mutație CFTR a fost chiar suspectat că oferă un avantaj selectiv, deoarece purtătorii de CF pot rezista diareei secretoare mai bine decât indivizii care nu sunt purtători, ducând la o posibilă protecție împotriva holerei . Această ultimă constatare a fost sugerată pentru a explica rata ridicată a purtătorilor de FC în populațiile caucaziene .
mai multe studii au raportat rate crescute ale purtătorilor CF la cohorte de pacienți cu bronhiectază, rinosinuzită cronică/polipoză nazală sau pancreatită cronică idiopatică, punând sub semnul întrebării posibilele roluri ale unei singure mutații CFTR în fiziopatologia acestor boli (așa cum a fost revizuit anterior ). În numărul de față al Jurnalului respirator European, Unixcolak și colab. au adoptat abordarea inversă: au emis ipoteza că purtătorii CF ar putea prezenta un risc mai mare de deces sau boală. Autorii au genotipat 108 035 de persoane daneze albe selectate aleatoriu din studiul populației generale de la Copenhaga pentru mutația Phe508del CFTR (cea mai răspândită mutație CFTR la nivel mondial) și au căutat morbiditate și mortalitate, folosind chestionare (pentru bronșită cronică), spirometrie și baze de date medico-administrative. Autorii au descoperit 2858 (3%) purtători ai unei singure alele PHE508DEL CFTR, corespunzând unei prevalențe de 1 din 38 de subiecți. Purtătorii și non-purtătorii alelei PHE508DEL CFTR au avut o supraviețuire globală comparabilă. Cu toate acestea, purtătorii alelei PHE508DEL CFTR au avut un risc crescut de bronșită cronică (raport de risc ajustat multivariabil de 1,31), bronhiectază (raport de risc ajustat multivariabil de 1,88) și cancer pulmonar (raport de risc ajustat multivariabil de 1,52). Autorii au descoperit, de asemenea, că purtătorii alelei PH508DEL CFTR au avut tendințe nesemnificative pentru un risc mai mare în rinosinuzita cronică, pneumotoraxul spontan și infertilitatea masculină (toate acestea se găsesc la subiecții cu CF). Cu toate acestea, nu au raportat nicio asociere pentru insuficiență respiratorie, pancreatită acută sau cronică, ciroză hepatică, cancer gastric sau colorectal.
studiul realizat de Uncolak și colab. are unele limitări: autorii au limitat analiza la cea mai răspândită mutație CFTR (Phe508del), probabil pentru a reduce costul studiului. Deși este puțin probabil ca un număr important de purtători de CF să fi avut o a doua mutație CFTR cauzatoare de boală (deoarece majoritatea pacienților cu CF sunt diagnosticați și urmăriți în Danemarca), este posibil ca unele persoane fără o mutație CFTR Phe508del să fi avut o altă mutație CFTR non Phe508del. Deoarece aceste persoane ar fi fost clasificate în grupul non-purtător, alegerea limitării analizei la purtătorii mutației Phe508del ar fi putut reduce riscul crescut de boală atribuit purtătorilor unei singure mutații CFTR. Mai mult, chiar și în acest studiu de cohortă Mare, semnificația statistică a asociațiilor ar fi putut fi afectată de numărul de pacienți din cohortă, în special pentru Tulburări rare (de exemplu, pancreatită cronică). Riscul de clasificare greșită, datorită limitării studiului la mutația Phe508del, și dimensiunea eșantionului ar fi putut reprezenta unele rezultate surprinzătoare, cum ar fi asocierea nesemnificativă cu pancreatita cronică și cancerul colorectal. Constatarea că cancerul pulmonar este crescut în purtătorul unei mutații Phe508del este, de asemenea, surprinzător, deoarece riscul de cancer gastro-intestinal, dar nu și riscul de cancer pulmonar, a fost găsit crescut la pacienții cu CF . Cu toate acestea, populația CF este încă relativ tânără și are, de obicei, o expunere scăzută la fumul de țigară, în timp ce pacienții din studiul de față erau mai în vârstă și puternic expuși la fumul de țigară. Acest lucru subliniază importanța controlului factorilor de risc, cum ar fi fumul de țigară la pacienții cu FC, mai ales că îmbătrânirea populației cu FC este prevăzută în multe țări .
datele elegante de la Uncolak și colab. oferiți o completare interesantă unui studiu publicat recent de Miller și colab. , OMS a identificat 19 802 transportatori CF folosind o bază de date administrativă din SUA și a asortat fiecare transportator cu cinci controale. Autorii au raportat un risc semnificativ crescut pentru 57 de afecțiuni legate de CF, inclusiv bronșită cronică și bronhiectază, infertilitate masculină și pancreatită . Deși există diferențe metodologice între aceste studii, care pot explica unele discrepanțe în rezultate (de exemplu, riscul crescut de pancreatită a fost semnificativ în studiul lui Miller și colab. dar nu în studiul de față realizat de Unixcolak și colab. ), ambele studii contestă dogma conform căreia purtătorii CF sunt asimptomatici. Într-adevăr, ambele studii au raportat un risc relativ crescut de boli multiple la purtătorii de FC comparativ cu cei care nu sunt purtători. Important, riscul absolut de boală a rămas scăzut în ambele studii , indicând faptul că majoritatea purtătorilor CF vor rămâne într-adevăr asimptomatici . De exemplu, doar 322/2858 (11,2%) purtători ai mutației Phe508del au dezvoltat bronșită cronică în studiul realizat de Unkscolak și colab. . Chiar și atunci când se uită la riscul de boli multiple, ca în studiul lui Miller și colab. , doar o minoritate de purtători de CF a dezvoltat cel puțin una dintre aceste boli .
studiile realizate de Uncolak și colab. și Miller și colab. furnizați dovezi epidemiologice ale riscului crescut de boli multiple (cel mai adesea legate de sistemele respiratorii, gastro-intestinale și pancreatice) la purtătorii CF. Interesant este că mai multe studii oferă plauzibilitate biologică pentru aceste constatări prin legarea purtătorilor CF de anomalii biologice specifice. Transportul clorurii epiteliale a apărut anormal la purtătorii CF, după cum reiese din concentrația de clorură de transpirație mai mare decât cea normală și prin măsurători anormale ale diferenței de potențial nazal la purtătorii CF cu bronhiectază , comparativ cu pacienții cu bronhiectază, dar fără mutație CFTR . Datele obținute în programele de screening la nou-născuți au raportat concentrații mai mari de tripsinogen imunoreactiv în sânge la purtătorii CF comparativ cu cele normale , indicând anomalii pancreatice. Moriceau și colab. a descoperit că atât copiii cu FC, cât și părinții lor, care sunt heterozigoți obligați pentru mutațiile CFTR, au demonstrat apoptoza neutrofilă întârziată în comparație cu controalele sănătoase. Dovezi recente sugerează în continuare că disfuncția CFTR ar putea fi, de asemenea, dobândită: expunerea la fumatul de țigară ar putea induce disfuncția CFTR în epiteliul căilor respiratorii și sistemic ; infecția virală, produsele bacteriene și proteazele neutrofile ar putea duce, de asemenea, la funcția CFTR defectuoasă. Hipermetilarea epigenetică a insulei CpG a genei CFTR își oprește expresia transcripțională . Astfel, pare posibil ca purtătorii de CF să fi redus funcția proteinei CFTR la naștere și că expunerile de mediu/reglarea epigenetică pot duce la o reducere suplimentară a funcției proteinei CFTR, ducând la boală la pacienții selectați. De asemenea, este posibil ca defectele genetice multiple să contribuie la boala purtătorilor CF. De exemplu, s-a sugerat că combinația de mutații în gena canalului de sodiu epitelial (ENaC) și în gena CFTR predispun la bronșiectazie cu transport anormal de ioni epiteliali . Această ipoteză, care este reprezentată în Figura 1, ar explica de ce doar un subset de purtători de CF dezvoltă boală, în timp ce majoritatea purtătorilor de CF rămân asimptomatici.