La fibrosi cistica (CF) è una malattia genetica autosomica recessiva dovuta a mutazioni nel gene che codifica per la proteina CFTR (transmembrane Conductance Regulator) della fibrosi cistica . Mutazioni nel gene CFTR possono causare una riduzione della funzione della proteina CFTR, portando ad un anomalo trasporto di cloruro e bicarbonato negli epiteli, con conseguente proprietà anormali del muco e una malattia multiorgano dominata da anomalie respiratorie e gastro-intestinali . Il livello della funzione della proteina CFTR è un importante determinante della malattia nell’uomo e i pazienti con CF portatori di due mutazioni CFTR che causano malattie di solito hanno livelli molto bassi di proteina CFTR funzionale. I portatori di una singola mutazione CFTR (chiamati anche portatori CF) esprimono il 50% della funzione proteica CFTR, un livello che è stato considerato sufficiente per rimanere in buona salute . I portatori di CF rappresentano circa 1 su 35 caucasici negli Stati Uniti, rappresentando più di 10 milioni di individui . I portatori di CF sono generalmente informati che sono a rischio di trasmettere la mutazione ai loro figli e / o di avere un figlio con CF; sono anche informati che avere una mutazione del gene CFTR non causa sintomi . La presenza di una singola mutazione CFTR è stata persino sospettata di fornire un vantaggio selettivo, poiché i portatori di CF possono resistere alla diarrea secretoria meglio degli individui non portatori, portando a una possibile protezione contro il colera . Quest’ultima scoperta è stata suggerita per spiegare l’alto tasso di portatori di CF nelle popolazioni caucasiche .
Diversi studi hanno riportato un aumento dei tassi di portatori di CF in coorti di pazienti con bronchiectasie, rinosinusite cronica/poliposi nasale o pancreatite cronica idiopatica, mettendo in discussione i possibili ruoli di una singola mutazione CFTR nella fisiopatologia di queste malattie (come esaminato in precedenza ). Nel presente numero dell’European Respiratory Journal, Çolak et al. hanno adottato l’approccio inverso: hanno ipotizzato che i portatori di CF potrebbero essere a più alto rischio di morte o malattia. Gli autori hanno genotipizzato 108 035 individui danesi bianchi selezionati casualmente dallo studio generale sulla popolazione di Copenaghen per la mutazione CFTR Phe508del (la mutazione CFTR più diffusa in tutto il mondo) e hanno cercato morbilità e mortalità, utilizzando questionari (per bronchite cronica), spirometria e database medico-amministrativi. Gli autori hanno trovato 2858 (3%) portatori di un singolo allele Phe508del CFTR, corrispondente a una prevalenza di 1 in 38 soggetti. I portatori e i non portatori dell’allele CFTR Phe508del avevano una sopravvivenza globale comparabile. Tuttavia, i portatori dell’allele Phe508del CFTR avevano aumentato il rischio di bronchite cronica (odds ratio aggiustato multivariabile di 1,31), bronchiectasie (hazard ratio aggiustato multivariabile di 1,88) e cancro ai polmoni (hazard ratio aggiustato multivariabile di 1,52). Gli autori hanno anche scoperto che i portatori dell’allele CFTR Ph508del avevano tendenze non significative per un rischio più elevato in rinosinusite cronica, pneumotorace spontaneo e infertilità maschile (che si trovano tutti in soggetti con CF). Tuttavia, non hanno riportato alcuna associazione per insufficienza respiratoria, pancreatite acuta o cronica, cirrosi epatica, cancro gastrico o del colon-retto.
Lo studio di Çolak et al. ha alcune limitazioni: gli autori hanno limitato l’analisi alla mutazione CFTR più diffusa (Phe508del), presumibilmente al fine di ridurre il costo dello studio. Sebbene sia improbabile che un numero importante di portatori di CF abbia avuto una seconda mutazione CFTR che causa la malattia (poiché la maggior parte dei pazienti con CF sono diagnosticati e seguiti in Danimarca), sembra possibile che alcune persone senza una mutazione CFTR Phe508del avessero un’altra mutazione CFTR non Phe508del. Poiché queste persone sarebbero state classificate nel gruppo non portatore, la scelta di limitare l’analisi ai portatori della mutazione Phe508del potrebbe aver ridotto l’aumento del rischio di malattia attribuito ai portatori di una singola mutazione CFTR. Inoltre, anche in questo ampio studio di coorte, la significatività statistica delle associazioni potrebbe essere stata influenzata dal numero di pazienti nella coorte, specialmente per disturbi rari (ad esempio pancreatite cronica). Il rischio di errata classificazione, a causa della limitazione dello studio alla mutazione Phe508del, e la dimensione del campione possono aver rappresentato alcuni risultati sorprendenti come l’associazione non significativa con pancreatite cronica e cancro del colon-retto. Anche la scoperta che il cancro ai polmoni è aumentato nel portatore di una mutazione Phe508del è sorprendente, perché il rischio di cancro gastro-intestinale, ma non il rischio di cancro ai polmoni, è stato riscontrato aumentato nei pazienti con CF . Tuttavia, la popolazione CF è ancora relativamente giovane e ha solitamente una bassa esposizione al fumo di sigaretta, mentre i pazienti nel presente studio erano più anziani e fortemente esposti al fumo di sigaretta. Ciò sottolinea l’importanza di controllare i fattori di rischio come il fumo di sigaretta nei pazienti con FC, soprattutto perché l’invecchiamento della popolazione CF è previsto in molti paesi .
I dati eleganti di Çolak et al. fornire un interessante complemento a uno studio recentemente pubblicato da Miller et al. , who identified 19 802 CF carriers using a US administrative database and matched each carrier with five controls. Gli autori hanno riportato un aumento significativo del rischio per 57 condizioni correlate alla FC, tra cui bronchite cronica e bronchiectasie, infertilità maschile e pancreatite . Sebbene ci siano differenze metodologiche tra questi studi, che possono spiegare alcune discrepanze nei risultati (ad esempio l’aumento del rischio di pancreatite è stato significativo nello studio di Miller et al. ma non nel presente studio di Çolak et al. ), entrambi gli studi contestano il dogma secondo cui i portatori di CF sono asintomatici. In effetti, entrambi gli studi hanno riportato un aumento del rischio relativo di malattie multiple nei portatori di CF rispetto ai non portatori. È importante sottolineare che il rischio assoluto di malattia è rimasto basso in entrambi gli studi , indicando che la maggior parte dei portatori di CF rimarrà effettivamente asintomatica . Ad esempio, solo 322/2858 (11,2%) portatori della mutazione Phe508del hanno sviluppato bronchite cronica nello studio di Çolak et al. . Anche quando si guarda al rischio di più malattie, come nello studio di Miller et al. , solo una minoranza di portatori di CF ha sviluppato almeno una di queste malattie .
Gli studi di Çolak et al. e Miller et al. fornire evidenza epidemiologica di un aumentato rischio di malattie multiple (più spesso correlate ai sistemi respiratorio, gastro-intestinale e pancreatico) nei portatori di CF. È interessante notare che diversi studi forniscono plausibilità biologica per questi risultati collegando i portatori di CF a specifiche anomalie biologiche. Il trasporto del cloruro epiteliale è apparso anormale nei portatori di CF , come evidenziato da una concentrazione di cloruro di sudore superiore al normale e da misurazioni anormali della differenza di potenziale nasale nei portatori di CF con bronchiectasie rispetto ai pazienti con bronchiectasie ma nessuna mutazione CFTR . I dati ottenuti nei programmi di screening neonatale hanno riportato concentrazioni ematiche più elevate di tripsinogeno immunoreattivo nei portatori di CF rispetto al normale, indicando anomalie pancreatiche. Moriceau et al. scoperto che sia i bambini con CF che i loro genitori, che sono eterozigoti obbligati per le mutazioni CFTR, hanno dimostrato un’apoptosi dei neutrofili ritardata rispetto ai controlli sani. Recenti prove suggeriscono inoltre che la disfunzione CFTR potrebbe anche essere acquisita: l’esposizione al fumo di sigaretta potrebbe indurre disfunzione CFTR nell’epitelio delle vie aeree e sistemicamente ; l’infezione virale, i prodotti batterici e le proteasi dei neutrofili hanno potuto anche provocare la funzione difettosa di CFTR. Epigenetica CpG isola ipermetilazione del gene CFTR spegne la sua espressione trascrizionale . Pertanto, sembra possibile che i portatori di CF abbiano ridotto la funzione della proteina CFTR alla nascita e che le esposizioni ambientali/regolazione epigenetica possano comportare un’ulteriore riduzione della funzione della proteina CFTR, portando a malattie in pazienti selezionati. È anche possibile che difetti genetici multipli possano contribuire alla malattia nei portatori di CF. Per esempio, è stato suggerito che la combinazione delle mutazioni nel gene epiteliale del canale del sodio (ENaC) e nel gene di CFTR predispongano a bronchiectasie con trasporto epiteliale anormale dello ion . Questa ipotesi, che è rappresentata nella figura 1, spiegherebbe perché solo un sottoinsieme di portatori di CF sviluppa la malattia, mentre la maggior parte dei portatori di CF rimane asintomatica.