La fibrose kystique (FC) est une maladie génétique autosomique récessive due à des mutations dans le gène codant pour la protéine régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR). Des mutations du gène CFTR peuvent entraîner une réduction de la fonction de la protéine CFTR, entraînant un transport anormal du chlorure et du bicarbonate dans les épithéliums, entraînant des propriétés anormales du mucus et une maladie multiorganique dominée par des anomalies respiratoires et gastro-intestinales. Le niveau de fonction de la protéine CFTR est un déterminant important de la maladie chez l’homme et les patients atteints de mucoviscidose porteurs de deux mutations CFTR pathogènes ont généralement de très faibles niveaux de protéine CFTR fonctionnelle. Les porteurs d’une mutation CFTR unique (également appelés porteurs de CF) expriment une fonction protéique CFTR à 50%, un niveau qui a été considéré comme suffisant pour rester en bonne santé. Les transporteurs de FC représentent environ 1 caucasien sur 35 aux États-Unis, ce qui représente plus de 10 millions d’individus. Les porteurs de FC sont généralement informés qu’ils risquent de transmettre la mutation à leurs enfants et / ou d’avoir un enfant atteint de FC; ils sont également informés que le fait d’avoir une mutation du gène CFTR ne provoque pas de symptômes. La présence d’une seule mutation CFTR a même été suspectée de fournir un avantage sélectif, car les porteurs de la FC peuvent mieux résister à la diarrhée sécrétoire que les personnes non porteuses, ce qui conduit à une protection possible contre le choléra. Cette dernière découverte a été suggérée pour expliquer le taux élevé de porteurs de FC dans les populations caucasiennes.
Plusieurs études ont rapporté des taux accrus de porteurs de FC dans des cohortes de patients atteints de bronchectasie, de rhinosinusite chronique / polypose nasale ou de pancréatite chronique idiopathique, remettant en question les rôles possibles d’une seule mutation CFTR dans la physiopathologie de ces maladies (comme examiné précédemment). Dans le présent numéro de la Revue respiratoire Européenne, Çolak et al. ils ont adopté l’approche inverse : ils ont émis l’hypothèse que les porteurs de FC pourraient être plus à risque de décès ou de maladie. Les auteurs ont génotypé 108 035 individus danois blancs sélectionnés au hasard dans l’étude de la population générale de Copenhague pour la mutation CFTR Phe508del (la mutation CFTR la plus répandue dans le monde) et ont recherché la morbidité et la mortalité, à l’aide de questionnaires (pour la bronchite chronique), de spirométrie et de bases de données médico-administratives. Les auteurs ont trouvé 2858 porteurs (3%) d’un seul allèle CFTR Phe508del, correspondant à une prévalence de 1 sujet sur 38. Les porteurs et les non-porteurs de l’allèle CFTR Phe508del avaient une survie globale comparable. Cependant, les porteurs de l’allèle CFTR Phe508del présentaient un risque accru de bronchite chronique (rapport de cotes ajusté multivariable de 1,31), de bronchectasie (rapport de risques ajusté multivariable de 1,88) et de cancer du poumon (rapport de risques ajusté multivariable de 1,52). Les auteurs ont également constaté que les porteurs de l’allèle Ph508del CFTR présentaient des tendances non significatives pour un risque plus élevé de rhinosinusite chronique, de pneumothorax spontané et d’infertilité masculine (qui se retrouvent tous chez des sujets atteints de mucoviscidose). Cependant, ils n’ont signalé aucune association d’insuffisance respiratoire, de pancréatite aiguë ou chronique, de cirrhose du foie, de cancer gastrique ou colorectal.
L’étude de Çolak et al. a quelques limites: les auteurs ont limité l’analyse à la mutation CFTR la plus répandue (Phe508del), probablement afin de réduire le coût de l’étude. Bien qu’il soit peu probable qu’un nombre important de porteurs de FC aient eu une deuxième mutation CFTR pathogène (car la plupart des patients atteints de FC sont diagnostiqués et suivis au Danemark), il semble possible que certaines personnes sans mutation CFTR Phe508del aient eu une autre mutation CFTR non Phe508del. Comme ces personnes auraient été classées dans le groupe des non porteurs, le choix de limiter l’analyse aux porteurs de la mutation Phe508del pourrait avoir réduit le risque accru de maladie attribué aux porteurs d’une seule mutation CFTR. De plus, même dans cette vaste étude de cohorte, la signification statistique des associations aurait pu être affectée par le nombre de patients dans la cohorte, en particulier pour les troubles rares (par exemple, la pancréatite chronique). Le risque de classification erronée, en raison de la limitation de l’étude à la mutation Phe508del, et la taille de l’échantillon peuvent avoir été à l’origine de résultats surprenants tels que l’association non significative avec une pancréatite chronique et un cancer colorectal. La découverte que le cancer du poumon est augmenté chez les porteurs d’une mutation Phe508del est également surprenante, car le risque de cancer gastro-intestinal, mais pas le risque de cancer du poumon, a été constaté augmenté chez les patients atteints de mucoviscidose. Cependant, la population de FC est encore relativement jeune et est généralement peu exposée à la fumée de cigarette, alors que les patients de la présente étude étaient plus âgés et fortement exposés à la fumée de cigarette. Cela souligne l’importance de contrôler les facteurs de risque tels que la fumée de cigarette chez les patients atteints de mucoviscidose, d’autant plus que le vieillissement de la population de la mucoviscidose est prévu dans de nombreux pays.
Les données élégantes de Çolak et al. fournir un complément intéressant à une étude récemment publiée par Miller et al. , qui a identifié 19 802 transporteurs des FC à l’aide d’une base de données administrative américaine et a jumelé chaque transporteur à cinq contrôles. Les auteurs ont signalé un risque significativement accru de 57 affections liées à la mucoviscidose, y compris la bronchite chronique et la bronchectasie, l’infertilité masculine et la pancréatite. Bien qu’il existe des différences méthodologiques entre ces études, ce qui peut expliquer certaines divergences dans les résultats (par exemple, le risque accru de pancréatite était significatif dans l’étude de Miller et al. mais pas dans la présente étude de Çolak et al. ), les deux études remettent en question le dogme selon lequel les porteurs de FC sont asymptomatiques. En effet, les deux études ont rapporté un risque relatif accru de maladies multiples chez les porteurs de FC par rapport aux non-porteurs. Fait important, le risque absolu de maladie est demeuré faible dans les deux études, ce qui indique que la plupart des porteurs de FC resteront en effet asymptomatiques. Par exemple, seuls 322/2858 (11,2%) porteurs de la mutation Phe508del ont développé une bronchite chronique dans l’étude de Çolak et al. . Même en regardant le risque de maladies multiples, comme dans l’étude de Miller et al. , seule une minorité de porteurs de FC ont développé au moins une de ces maladies.
Les études de Çolak et al. et Miller et coll. fournir des preuves épidémiologiques d’un risque accru de maladies multiples (le plus souvent liées aux systèmes respiratoire, gastro-intestinal et pancréatique) chez les porteurs de FC. Fait intéressant, plusieurs études fournissent une plausibilité biologique de ces résultats en liant les porteurs de FC à des anomalies biologiques spécifiques. Le transport épithélial du chlorure est apparu anormal chez les porteurs de la mucoviscidose, comme en témoignent une concentration supérieure à la normale en chlorure de sueur et des mesures anormales de la différence de potentiel nasal chez les porteurs de la mucoviscidose présentant une bronchectasie par rapport aux patients présentant une bronchectasie mais sans mutation CFTR. Les données obtenues dans le cadre des programmes de dépistage néonatal ont rapporté des concentrations sanguines immunoréactives de trypsinogène chez les porteurs de la mucoviscidose par rapport à la normale, indiquant des anomalies pancréatiques. Moriceau et coll. découvert que les deux enfants atteints de mucoviscidose et leurs parents, qui sont des hétérozygotes obligatoires pour les mutations CFTR, présentaient une apoptose retardée des neutrophiles par rapport aux témoins sains. Des preuves récentes suggèrent en outre que le dysfonctionnement du CFTR pourrait également être acquis: l’exposition au tabagisme pourrait induire un dysfonctionnement du CFTR dans l’épithélium des voies respiratoires et de manière systémique ; une infection virale, des produits bactériens et des protéases neutrophiles pourraient également entraîner une fonction CFTR défectueuse. L’hyperméthylation épigénétique de l’île CpG du gène CFTR désactive son expression transcriptionnelle. Ainsi, il semble possible que les porteurs de FC aient une fonction protéique CFTR réduite à la naissance et que les expositions environnementales / la régulation épigénétique puissent entraîner une réduction supplémentaire de la fonction protéique CFTR, entraînant une maladie chez certains patients. Il est également possible que de multiples anomalies génétiques contribuent à la maladie chez les porteurs de FC. Par exemple, il a été suggéré que la combinaison de mutations du gène du canal sodique épithélial (ENaC) et du gène CFTR prédisposent à une bronchectasie avec un transport anormal des ions épithéliaux. Cette hypothèse, qui est représentée à la figure 1, expliquerait pourquoi seul un sous-ensemble de porteurs de la FC développe une maladie, alors que la plupart des porteurs de la FC restent asymptomatiques.