Cystisk fibrose (Cf) Er en genetisk autosomal recessiv sykdom som skyldes mutasjoner i genet som koder for PROTEINET cystisk fibrose transmembrane conductance regulator (CFTR). Mutasjoner i CFTR-genet kan føre til en reduksjon AV CFTR – proteinfunksjonen, noe som fører til unormal transport av klorid og bikarbonat i epitelet, noe som resulterer i unormale slimegenskaper og en multiorgansykdom dominert av respiratoriske og gastrointestinale abnormiteter . NIVÅET AV CFTR – proteinfunksjon er en viktig determinant for sykdom hos mennesker, OG CF-pasienter som bærer to sykdomsfremkallende CFTR-mutasjoner har vanligvis svært lave nivåer av funksjonelt CFTR-protein. Bærere av en ENKELT CFTR-mutasjon (også kalt cf-bærere) uttrykker 50% CFTR-proteinfunksjon, et nivå som har blitt ansett som tilstrekkelig til å holde seg frisk . Cf bærere representerer ca 1 i 35 Kaukasiske I USA, regnskap for mer enn 10 millioner individer . Cf-bærere er generelt informert om at de er i fare for å overføre mutasjonen til sine barn og/eller å få barn med CF; de er også informert om at DET å ha EN CFTR-genmutasjon ikke forårsaker symptomer . Å ha en ENKELT CFTR-mutasjon har til og med blitt mistenkt for å gi en selektiv fordel, da CF-bærere kan motstå sekretorisk diare bedre enn ikke-bærende individer, noe som fører til en mulig beskyttelse mot kolera . Dette sistnevnte funnet har blitt foreslått for å forklare den høye frekvensen AV CF bærere I Kaukasiske populasjoner .
Flere studier har rapportert økt forekomst AV cf-bærere i kohorter av pasienter med bronkiektase, kronisk rhinosinusitt/nasal polypose eller idiopatisk kronisk pankreatitt, og stiller spørsmål ved mulige roller av en ENKELT CFTR-mutasjon i patofysiologien til disse sykdommene(som tidligere gjennomgått). I den nåværende utgaven Av European Respiratory Journal, Ç et al. tok omvendt tilnærming: de antydet at CF-bærere kunne ha høyere risiko for død eller sykdom. Forfatterne genotypet 108 035 tilfeldig utvalgte hvite danske individer fra Københavns Generelle Befolkningsstudie For Phe508del CFTR-mutasjonen (den mest utbredte CFTR-mutasjonen over hele verden) og så etter sykelighet og dødelighet ved hjelp av spørreskjemaer (for kronisk bronkitt), spirometri og medisinsk-administrative databaser. Forfatterne fant 2858 (3%) bærere Av en Enkelt Phe508del CFTR allel, tilsvarende en prevalens på 1 av 38 fag. Bærere og ikke-bærere Av Phe508del CFTR-allelet hadde sammenlignbar total overlevelse. Bærere Av Phe508del CFTR-allelet hadde imidlertid økt risiko for kronisk bronkitt (multivariabel justert oddsratio på 1,31), bronkiektase (multivariabel justert hazard ratio på 1,88) og lungekreft (multivariabel justert hazard ratio på 1,52). Forfatterne fant også at bærere Av Ph508del CFTR-allelet hadde ikke-signifikante trender for høyere risiko ved kronisk rhinosinusitt, spontan pneumothorax og mannlig infertilitet (som alle finnes hos personer MED CF). De rapporterte imidlertid ingen sammenheng for respiratorisk svikt, akutt eller kronisk pankreatitt, levercirrhose, mage-eller kolorektal kreft.
Studien av Ç et al. forfatterne begrenset analysen til DEN mest utbredte CFTR-mutasjonen (Phe508del), antagelig for å redusere kostnadene ved studien. Selv om det er usannsynlig at et viktig antall cf-bærere hadde en annen sykdomsfremkallende CFTR-mutasjon (som de fleste pasienter med CF diagnostiseres og følges I Danmark), ser det ut til at noen personer uten En Phe508del CFTR-mutasjon hadde en annen Ikke-Phe508del CFTR-mutasjon. Da disse personene ville ha blitt klassifisert i gruppen som ikke bærer, kan valget om å begrense analysen til bærere Av Phe508del-mutasjonen ha redusert den økte risikoen for sykdom som tilskrives bærere av en ENKELT CFTR-mutasjon. Videre, selv i denne store kohortstudien, kunne den statistiske signifikansen av assosiasjonene ha blitt påvirket av antall pasienter i kohorten, spesielt for sjeldne lidelser (f.eks. kronisk pankreatitt). Risikoen for feilklassifisering, på grunn av begrensning av studien Til Phe508del-mutasjon, og prøvestørrelsen kan ha utgjort noen overraskende resultater som den ikke-signifikante sammenhengen med kronisk pankreatitt og kolorektal kreft. Funnet at lungekreft er økt i bærer Av En Phe508del mutasjon er også overraskende, fordi risikoen for mage-tarmkreft, men ikke risikoen for lungekreft, har blitt funnet økt hos pasienter MED CF . CF-populasjonen er imidlertid fortsatt relativt ung og har vanligvis lav eksponering for sigarettrøyk, mens pasientene i denne studien var eldre og sterkt utsatt for sigarettrøyk. Dette understreker viktigheten av å kontrollere risikofaktorer som sigarettrøyk hos pasienter med CF, særlig ettersom aldring av CF-befolkningen er spådd i mange land .
de elegante dataene av Ç et al. gi et interessant supplement til en nylig publisert studie Av Miller et al. who identifiserte 19 802 cf-operatører ved HJELP AV en amerikansk administrativ database og matchet hver transportør med fem kontroller. Forfatterne rapporterte betydelig økt risiko for 57 forhold relatert TIL CF, inkludert kronisk bronkitt og bronkiektase, mannlig infertilitet og pankreatitt . Selv om det er metodiske forskjeller mellom disse studiene, som kan utgjøre noen uoverensstemmelser i resultatene (for eksempel var økt risiko for pankreatitt signifikant I Studien Av Miller et al. men ikke i den foreliggende studien Av Ç et al. ), utfordrer begge studiene dogmet om AT cf-bærere er asymptomatiske. Faktisk rapporterte begge studiene økt relativ risiko for flere sykdommer hos cf-bærere sammenlignet med ikke-bærere. Det er viktig at den absolutte risikoen for sykdom forblir lav i begge studiene, noe som indikerer at de FLESTE cf-bærere faktisk vil forbli asymptomatiske . For eksempel utviklet bare 322/2858 (11,2%) bærere Av Phe508del-mutasjonen kronisk bronkitt i studien Av Ç et al. . Selv når man ser på risikoen for flere sykdommer, som i Studien Av Miller et al. , bare et mindretall AV cf bærere utviklet minst en av disse sykdommene .
Studiene av Ç et al. Og Miller et al. gi epidemiologiske bevis for økt risiko for flere sykdommer (oftest relatert til respiratoriske, gastrointestinale og pankreatiske systemer) hos cf-bærere. Interessant nok gir flere studier biologisk plausibilitet for disse funnene ved å knytte CF-bærere til spesifikke biologiske abnormiteter. Epitelkloridtransport viste seg å være unormal hos cf-bærere, noe som fremgår av høyere enn normalt kloridkonsentrasjon i svette, og av unormale målinger av nasal potensiell forskjell i cf-bærere med bronkiektase sammenlignet med pasienter med bronkiektase, men ingen CFTR-mutasjon . Data fra nyfødte screeningsprogrammer har rapportert høyere immunoreaktive trypsinogenkonsentrasjoner i BLODET hos cf-bærere sammenlignet med normalt, noe som indikerer abnormaliteter i bukspyttkjertelen. Moriceau et al. oppdaget at både barn MED CF og deres foreldre, som er obligatoriske heterozygoter for CFTR-mutasjoner, viste forsinket nøytrofil apoptose sammenlignet med friske kontroller. Nylige bevis tyder videre på AT CFTR-dysfunksjon også kan oppnås: eksponering for sigarettrøyking kan indusere CFTR-dysfunksjon i luftveisepitel og systemisk ; virusinfeksjon, bakterieprodukter og nøytrofile proteaser kan også føre til defekt CFTR-funksjon. Epigenetisk cpg øya hypermetylering AV CFTR genet slår av sin transkripsjonelle uttrykk . DET synes derfor mulig AT cf-bærere har redusert CFTR-proteinfunksjonen ved fødselen, og at miljøeksponeringer/epigenetisk regulering kan føre til ytterligere reduksjon AV CFTR-proteinfunksjonen, noe som fører til sykdom hos utvalgte pasienter. Det er også mulig at flere genfeil kan bidra til sykdom hos cf-bærere. For eksempel har det blitt foreslått at kombinasjon av mutasjoner i epitel natriumkanal (ENaC) genet og I CFTR genet predisponere for bronkiektase med unormal epitel ion transport . Denne hypotesen, som er representert i figur 1, ville forklare hvorfor bare en delmengde AV cf-bærere utvikler sykdom, mens de fleste CF-bærere forblir asymptomatiske.