La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética autosómica recesiva debida a mutaciones en el gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Las mutaciones en el gen CFTR pueden causar una reducción de la función de la proteína CFTR, lo que lleva a un transporte anormal de cloruro y bicarbonato en los epitelios, lo que resulta en propiedades anormales del moco y una enfermedad multiorgánica dominada por anomalías respiratorias y gastrointestinales . El nivel de función de la proteína CFTR es un determinante importante de la enfermedad en los seres humanos y los pacientes con FQ portadores de dos mutaciones CFTR causantes de enfermedad suelen tener niveles muy bajos de proteína CFTR funcional. Los portadores de una mutación CFTR única (también llamados portadores de CF) expresan una función proteica CFTR del 50%, un nivel que se ha considerado suficiente para mantenerse sanos . Los portadores de FQ representan aproximadamente 1 de cada 35 caucásicos en los Estados Unidos, lo que representa más de 10 millones de individuos . Por lo general, se informa a los portadores de FQ de que corren el riesgo de transmitir la mutación a sus hijos y/o de tener un hijo con FQ; también se les informa de que tener una mutación del gen CFTR no causa síntomas . Incluso se ha sospechado que tener una única mutación CFTR proporciona una ventaja selectiva, ya que los portadores de CF pueden soportar mejor la diarrea secretora que los individuos no portadores, lo que conduce a una posible protección contra el cólera . Este último hallazgo se ha sugerido para explicar la alta tasa de portadores de FQ en poblaciones caucásicas .
Varios estudios han notificado un aumento de las tasas de portadores de FQ en cohortes de pacientes con bronquiectasias, rinosinusitis crónica/poliposis nasal o pancreatitis crónica idiopática, cuestionando las posibles funciones de una única mutación CFTR en la fisiopatología de estas enfermedades (según se revisó anteriormente ). En el presente número de la Revista Respiratoria Europea, Çolak et al. tomaron el enfoque inverso: plantearon la hipótesis de que los portadores de FQ podrían tener un mayor riesgo de muerte o enfermedad. Los autores genotiparon 108 035 individuos blancos daneses seleccionados aleatoriamente del Estudio de Población General de Copenhague para la mutación CFTR de Phe508del (la mutación CFTR más prevalente en todo el mundo) y buscaron morbilidad y mortalidad, utilizando cuestionarios (para bronquitis crónica), espirometría y bases de datos médico-administrativas. Los autores encontraron 2.858 (3%) portadores de un solo alelo Phe508del CFTR, lo que corresponde a una prevalencia de 1 de cada 38 sujetos. Los portadores y no portadores del alelo Phe508del CFTR tuvieron una supervivencia global comparable. Sin embargo, los portadores del alelo Phe508del CFTR presentaron un aumento del riesgo de bronquitis crónica (odds ratio ajustada multivariable de 1,31), bronquiectasias (hazard ratio ajustada multivariable de 1,88) y cáncer de pulmón (hazard ratio ajustada multivariable de 1,52). Los autores también encontraron que los portadores del alelo Ph508del CFTR tenían tendencias no significativas de mayor riesgo en rinosinusitis crónica, neumotórax espontáneo e infertilidad masculina (todos los cuales se encuentran en sujetos con FQ). Sin embargo, no reportaron asociación para insuficiencia respiratoria, pancreatitis aguda o crónica, cirrosis hepática, cáncer gástrico o colorrectal.
El estudio de Çolak et al. tiene algunas limitaciones: los autores limitaron el análisis a la mutación CFTR más prevalente (Phe508del), presumiblemente con el fin de reducir el costo del estudio. Aunque es poco probable que un número importante de portadores de FQ tuvieran una segunda mutación CFTR causante de enfermedad (ya que la mayoría de los pacientes con FQ son diagnosticados y seguidos en Dinamarca), parece posible que algunas personas sin una mutación CFTR Phe508del tuvieran otra mutación CFTR no Phe508del. Como estas personas habrían sido clasificadas en el grupo de no portadores, la elección de limitar el análisis a los portadores de la mutación Phe508del puede haber reducido el mayor riesgo de enfermedad atribuido a los portadores de una sola mutación CFTR. Además, incluso en este gran estudio de cohortes, la significación estadística de las asociaciones podría haberse visto afectada por el número de pacientes de la cohorte, especialmente para trastornos raros (por ejemplo, pancreatitis crónica). El riesgo de clasificación errónea, debido a la limitación del estudio a la mutación Phe508del, y el tamaño de la muestra pueden haber explicado algunos resultados sorprendentes, como la asociación no significativa con pancreatitis crónica y cáncer colorrectal. El hallazgo de que el cáncer de pulmón es mayor en el portador de una mutación Phe508del también es sorprendente, porque el riesgo de cáncer gastrointestinal, pero no el riesgo de cáncer de pulmón, se ha encontrado aumentado en pacientes con FQ . Sin embargo, la población con FQ es todavía relativamente joven y, por lo general, tiene una exposición baja al humo del cigarrillo, mientras que los pacientes del presente estudio eran mayores y estaban muy expuestos al humo del cigarrillo. Esto subraya la importancia de controlar factores de riesgo como el humo de cigarrillo en pacientes con FQ, especialmente dado que en muchos países se predice el envejecimiento de la población con FQ .
Los datos elegantes de Çolak et al. proporcionar un complemento interesante a un estudio publicado recientemente por Miller et al. , que identificó a 19 802 compañías de CF utilizando una base de datos administrativa de los Estados Unidos y emparejó a cada compañía con cinco controles. Los autores informaron un aumento significativo del riesgo de 57 afecciones relacionadas con la FQ, incluidas bronquitis y bronquiectasias crónicas, infertilidad masculina y pancreatitis . Aunque existen diferencias metodológicas entre estos estudios, que pueden explicar algunas discrepancias en los resultados (por ejemplo, el aumento del riesgo de pancreatitis fue significativo en el estudio de Miller et al. pero no en el presente estudio de Çolak et al. ), ambos estudios desafían el dogma de que los portadores de FQ son asintomáticos. De hecho, ambos estudios informaron un mayor riesgo relativo de enfermedades múltiples en portadores de FQ en comparación con los no portadores. Es importante destacar que el riesgo absoluto de enfermedad se mantuvo bajo en ambos estudios , lo que indica que la mayoría de los portadores de FQ permanecerán asintomáticos . Por ejemplo, solo 322/2858 (11,2%) portadores de la mutación Phe508del desarrollaron bronquitis crónica en el estudio de Çolak et al. . Incluso cuando se observa el riesgo de múltiples enfermedades, como en el estudio de Miller et al. , solo una minoría de portadores de FQ desarrollaron al menos una de estas enfermedades .
Los estudios de Çolak et al. y Miller et al. proporcionar evidencia epidemiológica de un mayor riesgo de enfermedades múltiples (la mayoría de las veces relacionadas con los sistemas respiratorio, gastrointestinal y pancreático) en portadores de FQ. Curiosamente, varios estudios proporcionan plausibilidad biológica para estos hallazgos al vincular a los portadores de FQ con anomalías biológicas específicas. El transporte epitelial de cloruro apareció anormal en portadores de FQ, como lo demuestra la concentración de cloruro en el sudor superior a lo normal y las mediciones anormales de las diferencias de potencial nasal en portadores de FQ con bronquiectasias en comparación con pacientes con bronquiectasias pero sin mutación en CFTR . Los datos obtenidos en programas de cribado de recién nacidos han notificado concentraciones de tripsinógeno inmunorreactivo en sangre más altas en portadores de FQ en comparación con las normales, lo que indica anomalías pancreáticas. Moriceau et al. se descubrió que tanto los niños con FQ como sus padres, que son heterocigotos obligados para mutaciones en CFTR, demostraron una apoptosis de neutrófilos retardada en comparación con los controles sanos. Evidencia reciente sugiere además que la disfunción de la CFTR también podría adquirirse: la exposición al tabaquismo podría inducir la disfunción de la CFTR en el epitelio de las vías respiratorias y sistémicamente ; la infección viral, los productos bacterianos y las proteasas de neutrófilos también podrían provocar una función CFTR defectuosa. La hipermetilación epigenética de la isla CpG del gen CFTR desactiva su expresión transcripcional . Por lo tanto, parece posible que los portadores de FQ tengan una función reducida de la proteína CFTR al nacer y que las exposiciones ambientales/la regulación epigenética puedan resultar en una mayor reducción de la función de la proteína CFTR, lo que llevará a la enfermedad en pacientes seleccionados. También es posible que múltiples defectos genéticos puedan contribuir a la enfermedad en portadores de FQ. Por ejemplo, se ha sugerido que la combinación de mutaciones en el gen del canal epitelial de sodio (ENaC) y en el gen CFTR predispone a bronquiectasias con transporte anormal de iones epiteliales . Esta hipótesis, que se representa en la figura 1, explicaría por qué solo un subconjunto de portadores de FQ desarrollan enfermedad, mientras que la mayoría de los portadores de FQ permanecen asintomáticos.