Cardizem LA

klinisk farmakologi

verkningsmekanism

de terapeutiska effekterna av diltiazem tros vararelaterad till dess förmåga att hämma den cellulära tillströmningen av kalciumjoner undermembrandepolarisering av hjärt-och vaskulär glatt muskel.

hypertoni

Diltiazem producerar sin antihypertensiva effekt främst genom avslappning av vaskulär glatt muskulatur och den resulterande minskningen av perifer vaskulär resistens. Storleken på blodtrycksminskningen är relaterad till graden av hypertoni; sålunda upplever hypertensiva individer en antihypertensiv effekt, medan det bara finns ett blygsamt fall i blodtrycket hos normotensiva.

Angina

Diltiazem har visat sig ge ökningar i träningstolerans, troligen på grund av dess förmåga att minska myokardiell syrebehov. Detta uppnås genom minskningar av hjärtfrekvens och systemiskt blodtryck vid submaximal och maximal arbetsbelastning. Diltiazem har visat sig vara en potent dilatator av kransartärer, både epikardiella och subendokardiella. Spontan och ergonovininducerad kranskärlsspasma hämmas av diltiazem.

i djurmodeller stör diltiazem den långsamma (depolariserande) strömmen i exciterbar vävnad. Diltiazem orsakarexcitation-kontraktion frikoppling i olika myokardiala. Diltiazem produceraravkoppling av koronar vaskulär glatt muskulatur och utvidgning av både stora ochsmå kransartärer vid läkemedelsnivåer som orsakar liten eller ingen negativeinotrop effekt. De resulterande ökningarna i koronarblodflödet (epikardiell och subendokardiell) förekommer i ischemiska och nonischemiska modeller och åtföljs av dosberoende minskningar av systemiskt blodtryck ochminskningar i perifer resistens.

farmakodynamik

liksom andra kalciumkanalantagonister minskar diltiazemsinoatriell och atrioventrikulär ledning i isolerade vävnader och har anegativ inotrop effekt i isolerade preparat. I det intakta djuret kan förlängning av AH-intervallet ses vid högre doser.

hos människa förhindrar diltiazem spontan andergonovinprovocerad kranskärlsspasma. Det orsakar en minskning av perifertvaskulärt motstånd och ett blygsamt blodtrycksfall hos normotensivaindivider och, i övningstoleransstudier hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom, minskar hjärtfrekvensen-blodtrycksprodukten för varje given arbetsbelastning.Studier hittills, främst hos patienter med god ventrikulär funktion, har inteavslöjade bevis på en negativ inotrop effekt; hjärtutmatning, utstötningsfraktion och diastoliskt tryck i vänster ventrikel har inte påverkats.Sådana data har inget prediktivt värde med avseende på effekter hos patienter meddålig ventrikulär funktion, och ökad hjärtsvikt har rapporterats inpatienter med redan existerande försämring av ventrikulär funktion. Det finns som ännågra data om interaktionen mellan diltiazem och betablockerare hos patienter meddålig ventrikulär funktion. Vilopulsen reduceras vanligtvis något avdiltiazem. Diltiazem minskar kärlmotståndet, ökar hjärtproduktionen (genom att öka slagvolymen) och ger en liten minskning eller ingen förändring ihjärtfrekvens.

under dynamisk träning ökar det diastoliska tryckethämmas, medan maximalt uppnåeligt systoliskt tryck vanligtvis reduceras.Kronisk behandling med diltiazem ger ingen förändring eller ökning av plasmakatekolaminer. Ingen ökad aktivitet av renin-angiotensin-aldosteron axishar observerats. Diltiazem minskar njur-och perifera effekter avangiotensin II. hypertensiva djurmodeller svarar på diltiazem med minskningari blodtryck och ökad urinproduktion och natriures utan förändringi urin natrium/kaliumförhållande.

intravenös diltiazemhydroklorid 20 mg förlänger Ahledningstid och AV-nod funktionella och effektiva eldfasta perioder medcirka 20%. I en studie med enstaka orala doser av diltiazemhydroklorid 300 mg hos sex normala frivilliga var den genomsnittliga maximala Prprolongationen 14% utan några fall större än första gradens AV-block.Diltiazem associerad förlängning av AH-intervallet är inte mer uttalad inpatienter med första gradens hjärtblock. Hos patienter med sick sinus syndrom förlänger diltiazem signifikant sinuscykelns längd (upp till 50% i vissa fall).

kronisk oral administrering av diltiazemhydrokloridpatienter i doser upp till 540 mg/dag har resulterat i små ökningar av PRinterval och ger ibland onormal förlängning .

farmakokinetik

Diltiazem absorberas väl från mag-tarmkanalen och är föremål för en omfattande första-pass-effekt, vilket ger en absolutbiotillgänglighet (jämfört med intravenös administrering) på cirka 40%.Diltiazem genomgår omfattande metabolism där endast 2% till 4% avoförändrat läkemedel förekommer i urinen. Läkemedel som inducerar eller hämmar levermikrosomala enzymer kan förändra diltiazem disposition.

Total radioaktivitetsmätning efter kort IV-administrering hos friska frivilliga tyder på närvaron av andra oidentifierade metaboliter, som uppnår högre koncentrationer än Dil-tiazem och elimineras långsammare; halveringstiden för total radioaktivitet är cirka 20 timmar jämfört med 2 till 5 timmar för diltiazem.

in vitro-bindningsstudier visar att diltiazem är 70% till 80% bundet till plasmaproteiner. Konkurrenskraftiga in vitro-ligandbindningsstudier har också visat att diltiazemhydrokloridbindningen inte förändras genom terapeutiska koncentrationer av digoxin, hydroklortiazid, fenylbutazon,propranolol, salicylsyra eller warfarin. Halveringstiden för eliminering i plasma efter administrering av enstaka eller flera läkemedel är cirka 3,0 till 4,5 timmar. Desacetyldiltiazem finns också i plasma vid nivåer av 10% till 20% av föräldraläkemedlet och är 25% till 50% lika potent som en koronar vasodilator som diltiazem.Minsta terapeutiska plasmakoncentrationer av diltiazem verkar ligga inom intervallet 50 till 200 ng/mL. Det finns en avvikelse från linjäritet när dosstyrkorna ökar; halveringstiden ökas något med dosen. En studie som jämfördepatienter med normal leverfunktion med patienter med cirros fann en ökning av halveringstiden och en 69% ökning av biotillgängligheten hos hepatisktnedsatta patienter. En enda studie på nio patienter med gravt nedsatt njurfunktion visade ingen skillnad i diltiazems farmakokinetiska profil jämfört med patienter med normal njurfunktion.

CARDIZEM LA tabletter. En enda dos på 360 mg avkardizem la resulterar i detekterbara plasmanivåer inom 3 till 4 timmar och toppplasmanivåer mellan 11 och 18 timmar; absorption sker under dosintervallet. Den uppenbara eliminationshalveringstiden för CARDIZEM LA tabletter efterengångs-eller multipeldosering är 6 till 9 timmar. När CARDIZEM La tabletter administrerades med en hög fetthalt frukost, diltiazem peak och systemicexposures påverkades inte vilket indikerar att tabletten kan administreras utan hänsyn till mat. När dosen av CARDIZEM LA tabletter ökas från120 till 240 mg ökar area-under-kurvan 2.5-faldigt.

läkemedelsinteraktioner

inverkan av Diltiazem på andra samtidigt administrerade läkemedel

anestetika: depression av hjärtkontraktilitet, konduktivitet och automatik såväl som vaskulär dilatationassocierad med anestetika kan förstärkas av kalciumkanalblockerare.Vid samtidig användning bör anestetika och kalciumblockerare titrerasnoggrant.

bensodiazepiner: studier visade att diltiazem ökade AUC för midazolam och triazolam med 3 till 4 gånger och Cmax med 2 gånger jämfört med placebo. Eliminationshalveringstiden för midazolam ochtriazolam ökade också (1, 5-till 2, 5 gånger) vid samtidig administrering meddiltiazem. Dessa farmakokinetiska effekter som ses vid samtidig behandling med diltiazem kan leda till ökade kliniska effekter (t.ex. förlängd sedering) av både midazolam och triazolam.

betablockerare: Kontrollerade och okontrolleradeinhemska studier tyder på att samtidig användning av diltiazem och betablockerare tolereras vanligtvis väl, men tillgängliga data är inte tillräckliga för att förutsäga effekterna av samtidig behandling hos patienter med vänster ventrikulär dysfunktioneller hjärtledningsavvikelser.

administrering av diltiazem samtidigt med propranolol hos fem normala frivilliga resulterade i ökade propranololnivåer hos alla försökspersoner och biotillgängligheten av propranolol ökade ungefär50%. In vitro verkar propranolol förskjutas från dess bindningsställen bydiltiazem. Om kombinationsbehandling initieras eller avbryts i samband medpropranolol, kan en justering av propranololdosen vara motiverad .

Buspiron: hos nio friska försökspersoner ökade diltiazem signifikant den genomsnittliga AUC för buspiron 5,5 gånger och Cmax 4,1 gånger jämfört med toplacebo. Eliminationshalveringstiden och Tmax för buspiron påverkades inte signifikant av diltiazem. Förbättrade effekter och ökad toxicitet av buspiron kan vara möjliga vid samtidig administrering med diltiazem. Efterföljande dosjusteringar kan vara nödvändiga vid samtidig administrering och bör baseras på klinisk bedömning.

karbamazepin: samtidig administrering avdiltiazem och karbamazepin har rapporterats resultera i förhöjda serumnivåer av karbamazepin (40% till 72% ökning), vilket resulterar i toxicitet i vissa fall.

klonidin: sinusbradykardi som resulterar i inhospitalisering och pacemakerinsättning har rapporterats i samband med användning av klonidin samtidigt med diltiazem. Övervaka hjärtfrekvensen hos patienter som får samtidig diltiazem och klonidin.

cyklosporin: en farmakokinetisk interaktion mellan diltiazem och cyklosporin har observerats under studier med njur-och hjärttransplanterade patienter. Vid njur-och hjärttransplantationrecipienter var en minskning av cyklosporindosen från 15% till 48% nödvändig för att upprätthålla dalkoncentrationer av cyklosporin liknande de som setts före tillsatsen av diltiazem. Om dessa medel ska administrerasför närvarande bör cyklosporinkoncentrationer övervakas, särskilt närdiltiazembehandling initieras, justeras eller avbryts. Effekten av ciklosporin på plasmakoncentrationer av diltiazem har inte utvärderats.

Digitalis: administrering av diltiazem meddigoxin hos 24 friska manliga försökspersoner ökade plasmakoncentrationer av digoxin ca 20%. En annan utredare fann ingen ökning av digoxinnivåerna I12 patienter med kranskärlssjukdom. Övervaka digoxinnivåerna närinitiera, justera och avbryta diltiazembehandling för att undvika möjligöver-eller underdigitalisering .

kinidin: Diltiazem ökar KINIDINS AUC (0-oc.) med 51%, eliminationshalveringstiden med 36% och minskar dess orala clearance med 33%. Övervaka för kinidin biverkningar och justera dosenjusteras.

statiner: Diltiazem har visat sig öka signifikant AUC för vissa statiner. Risken för myopati och rabdomyolysmed statiner som metaboliseras av CYP3A4 kan ökas vid samtidig användning avdiltiazem. Om möjligt, använd en icke-CYP3A4-metaboliserad statin tillsammans meddiltiazem; i annat fall bör dosjusteringar för både diltiazem och statin övervägas tillsammans med noggrann övervakning av tecken och symtom på statinrelaterade biverkningar.

i en friska frivilliga cross-over studie (N=10), samtidig administrering av en enda 20 mg dos av simvastatin i slutet av en 14 dagregimen med 120 mg två gånger dagligen diltiazem SR resulterade i en 5-faldig ökning av meansimvastatin AUC jämfört med simvastatin enbart. Patienter med ökat medelvärdesteady-state exponeringar av diltiazem visade en större faldig ökning insimvastatinexponering. Datorbaserade simuleringar visade att vid en daglig dos på480 mg diltiazem kan en 8-till 9-faldig genomsnittlig ökning av AUC för simvastatin förväntas. Om samtidig administrering av simvastatin med diltiazem krävs, begränsadedagliga doser av simvastatin till 10 mg och diltiazem till 240 mg.

i en ten-Patient randomiserad, öppen, 4-vägs Cross-overstudy, samtidig administrering av diltiazem (120 mg två gånger dagligen diltiazem SR i 2 veckor)med en enda 20 mg dos av lovastatin resulterade i 3-till 4-faldig ökning av meanlovastatin AUC och Cmax jämfört med lovastatin enbart. I samma studie förekom ingen signifikant förändring av AUC och Cmax för pravastatin på 20 mg engångsdos under Dil-tiazem samtidigt. Diltiazems plasmanivåer påverkades inte signifikant av lovastatin eller pravastatin.

påverkan av andra samtidigt administrerade läkemedel på Diltiazem inkluderar, men inte begränsat till:

Rifampin

samtidig administrering av rifampin och diltiazem sänkte plasmakoncentrationerna av DIL-tiazem till odetekterbara nivåer. Samtidig administrering av diltiazem och rifampin eller någon känd CYP3A4-inducerare bör undvikas när det är möjligt och alternativ behandling övervägas.

cimetidin och Ranitidin

en studie på sex friska frivilliga har visat en signifikantökning av maximala diltiazem-plasmanivåer (58%) och AUC (53%) efter en 1-veckokurs av cimetidin vid 1200 mg per dag och en enstaka dos av diltiazem 60 mg.Ranitidin producerade mindre, icke-signifikanta ökningar. Effekten kan påverkas av cimetidins kända hämning av hepatisk cytokrom P450, det enzymsystem som ansvarar för diltiazems första passage-metabolism. Patienter som för närvarande får behandling med diltiazem bör övervakas noggrant med avseende på förändring i farmakologisk effekt vid initiering och avbrytande av behandling medcimetidin. En justering av diltiazemdosen kan vara motiverad.

kliniska studier

hypertoni

i en randomiserad, dubbelblind, parallell grupp,dos-responsstudie med 478 patienter med essentiell hypertoni jämfördes kvällsdoser av CARDIZEM LA 120, 240, 360 och 540 mg med placebo och to360 mg administrerat på morgonen. De genomsnittliga minskningarna av diastoliskt blodtryck med ABPM vid ungefär 24 timmar efter morgonen (4 AM till 8 AM) ellerkväll (6 PM till 10 PM) administrering (dvs. den tid som motsvarar förväntade dalvärden i serum) visas i tabellen nedan:

genomsnittlig förändring av Dalvärdet diastoliskt tryck med ABPM

en andra randomiserad, dubbelblind, parallell grupp, dos-responsstudie (N=258) utvärderade CARDIZEM LA efter morgondoser avplacebo eller 120, 180, 300 eller 540 mg. Diastoliskt blodtryck uppmätt avupine Office cuff sphygmomanometer vid tråg (7 AM till 9 AM) minskade på ett tydligt linjärt sätt över det studerade dosområdet. Gruppmedelförändringar förplacebo, 120 mg, 180 mg, 300 mg och 540 mg var -2,6, -1,9, -5,4, -6,1 respektive-8,6 mm Hg.

huruvida tiden för administrering påverkar de kliniskafördelarna med antihypertensiv behandling är inte känd.

postural hypotension noteras sällan vid plötsligtantar en upprätt position. Ingen reflex takykardi är associerad medkroniska antihypertensiva effekter.

Angina

effekterna av CARDIZEM LA på angina utvärderades i arandomiserad, dubbelblind, parallell grupp, dos-responsstudie av 311 patientermed kronisk stabil angina. Kvällsdoser på 180, 360 och 420 mg jämfördes med placebo och till 360 mg administrerades på morgonen. Alla doser av CARDIZEM Laadministrerade på natten ökade träningstoleransen jämfört med placeboefter 21 timmar. Den genomsnittliga effekten, placebo-subtraherad, var 20 till 28 sekunder för alla tre doserna, och inget dosrespons påvisades. CARDIZEM LA,360 mg, ges på morgonen, förbättrade också träningstolerans vid mätning 25 timmarsenare. Som förväntat var effekten mindre än effekterna uppmätta endast 21 timmar efter nattadministrering. CARDIZEM LA hade en större effekt påöka träningstoleransen vid maximala serumkoncentrationer än vid dalvärdet.