nivån av serumalbumin är associerad med Njurprognos hos patienter med diabetisk nefropati

Abstrakt

mål. Även om hypoalbuminemi ofta finns hos de flesta patienter med diabetisk nefropati (DN), är dess förhållande till svårighetsgraden och progressionen av DN fortfarande i stort sett okänd. Vårt mål var att undersöka sambandet mellan serumalbuminnivåerna och klinikopatologiska egenskaper och njurresultat hos patienter med typ 2 diabetes mellitus (T2DM) och biopsibevisad DN. Material och metoder. Totalt 188 patienter med T2DM och biopsi-bevisad DN följde upp i minst ett år var inskrivna. Patienterna delades in i fyra grupper baserat på albuminnivåerna: normal Grupp: 35 g/l (); mild grupp: 30-35 g/L (); måttlig grupp: 25-30 g/L (); och svår grupp: <25 g/L (). Njurresultatet definierades av progression till njursjukdom i slutstadiet. Effekten av serumalbuminnivån på renal överlevnad uppskattades med hjälp av Cox-regressionsanalys. Resultat. Bland fallen hade serumalbuminnivån en signifikant korrelation med proteinuri, njurfunktion och glomerulära lesioner. En multivariat Cox-regressionsanalys indikerade att svårighetsgraden av hypoalbuminemi förblev signifikant associerad med ett negativt njurresultat, oberoende av kliniska och histopatologiska egenskaper. Med hänvisning till den normala gruppen ökade risken för progression till ESRD så att riskkvoten (HR) för den milda gruppen var 2, 09 (95% ki, 0.67-6.56, ), 6.20 (95% CI, 1,95-19,76,) för den måttliga gruppen och 7,37 (95% CI, 1,24-43.83,) för den svåra gruppen. Slutsats. Dessa fynd antydde att hypoalbuminemi var associerad med en sämre njurprognos hos patienter med T2DM och DN.

1. Introduktion

diabetisk nefropati (DN), nyligen också benämnd diabetisk njursjukdom (DKD), är en av de vanligaste diabetiska mikrovaskulära komplikationerna och har blivit den främsta orsaken till kroniska njursjukdomar i världen . DN utvecklas hos cirka 40% av patienter med typ 2-diabetes (T2D) och nästan 20% av dem kommer slutligen att utvecklas till njursjukdom i slutstadiet (ESRD) . De tidigare undersökningarna rapporterade att DN stod för ungefär 16.4% och mer än 44% av alla fall av ESRD i Kina respektive i USA. Även om de renoprotektiva interventionerna har implementerats universellt för att förbättra glykemi, blodtryck och serumlipidreglering under de senaste decennierna, ökar risken för ESRD och hälsobördan hos DN-patienter fortfarande . Att söka ytterligare insikt i patogenesen och riskfaktorerna för DN-utveckling är extremt brådskande och viktigt för att främja klinisk hantering av DN.

DN är i hög grad en heterogen njursjukdom, med variation i kliniska kurser, histopatologiska egenskaper och olika sjukdomsbanor. De kliniska egenskaperna hos DN har traditionellt beskrivits som glomerulär hyperfiltrering, ihållande albuminuri, hypertoni och slutligen progression till njursvikt. Och den typiska histomorfologin för DN visar glomerulär källarmembran (GBM) förtjockning, mesangial matrix expansion, nodulskleros och diffus podocytfotprocessavverkning . Även om en stor mängd studier har fastställt bidraget från flera faktorer såsom svårighetsgrad av glomerulära lesioner och proteinuri i progressionen av DN , var antalet undersökningar om sambandet mellan serumalbumin och biopsibevisad DN mycket begränsad.

i denna studie syftade vi till att undersöka förhållandet mellan serumalbuminnivåer och de kliniska patologiska egenskaperna vid baslinjen hos 188 patienter med T2DM och biopsibevisad DN och att ytterligare utvärdera den prognostiska nyttan av serumalbuminnivåer.

2. Material och metoder

2.1. Etiskt godkännande

ethics committee of West China Hospital godkände denna forskning. Studieprotokollet överensstämde med de etiska normer som fastställdes i Helsingforsdeklarationen 1964 och dess senare ändringar. Ytterligare informerat samtycke erhölls från alla enskilda deltagare för vilka identifierande information ingår i denna artikel.

2.2. Patienter

totalt 291 patienter med T2DM och biopsi-bevisad DN i West China Hospital of Sichuan University Från 2008 till 2016 granskades och 188 patienter var berättigade (Figur 1). De allmänna indikationerna för njurbiopsi i vår nuvarande studie var T2DM-patienter med njurskada som saknade absoluta kontraindikationer, särskilt T2DM-patienter utan diabetisk retinopati (DR), T2DM-patienter med uppenbar glomerulär hematuri och/eller plötslig uppkomst av overt proteinuri eller T2DM-patienter med kort diabetisk varaktighet (<5 y). Diagnosen av T2DM och DN var i enlighet med de standarder som fastställdes av American Diabetes Association (ADA) 2017 respektive Renal Pathology Society 2010. Exklusions kriterier var de patienter som samexisterade med icke-diabetiska njursjukdomar (Ndrd) såsom IgA-nefropati eller systemiska sjukdomar, särskilt cancer och cirros. Patienterna som följdes upp mindre än 1 år, utan information om serumalbuminnivån, eller som hade utvecklats till ESRD före njurbiopsi uteslöts också.

Figur 1

flödesschema för studiedeltagare.

2.3. Kliniska och patologiska egenskaper

de kliniska data, inklusive ålder, kön, vikt, längd, historia av diabetes, blodtryck, HbA1c, 24 timmar urinprotein, serumkreatinin (mg/dL), uppskattad glomerulär filtrationshastighet (e-GFR, utvärderad med CKD-EPI-formeln), serumalbumin, totalt kolesterol, triglycerid och hemoglobin, samlades vid tidpunkten för njurbiopsi. Informationen om läkemedelshistoriken, särskilt antidiabetika och Raas-hämmare (renin-angiotensin-aldosteronsystemet) inklusive ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorblockerare (arb), samlades också vid baslinjen. Nivån av serumalbumin mättes med bromokresolgrön (BCG). Hypoalbuminemi definierades som ett serumalbumin , och kliniskt signifikant hypoalbuminemi betraktades allmänt som en . Med tanke på att patienterna i denna studie delades in i 4 grupper enligt nivån av serumalbumin: normal albumingrupp (35 g / l i 15 g / l), mild hypoalbuminemi grupp (30-35 g/L), måttlig hypoalbuminemi grupp (25-30 g/L), och svår hypoalbuminemi grupp (<25 g / L). Alla njurbiopsiprover av denna studie undersöktes rutinmässigt med ljusmikroskopi, immunofluorescens och elektronmikroskopi. De histologiska skadorna graderades enligt de nya kriterierna för Renal Pathology Society 2010 .

2.4. Uppföljning och Njurresultat

patienterna följdes upp regelbundet och informationen om deras proteinuri och njurfunktion samlades in. Det renala utfallet i denna studie definierades av progression till ESRD, vilket betraktades som eller påbörjade njurersättningsterapin.

2.5. Statistisk analys

alla statistiska tester analyserades med SPSS version 22.0 för Windows Inc. (Chicago, IL, USA). De kontinuerliga variablerna presenterades som avvikelse (SD) eller median med IQR, och kategoriska data sammanfattades som siffror och procentsatser. Skillnader i medel för kvantitativa variabler utvärderades med ANOVA eller Kruskal–Wallis-testet, beroende på vad som är lämpligt. Kategoriska variabler jämfördes med chi-squared-testet. Korrelationer av serumalbuminnivån med histopatologiska fynd analyserades genom Spearmans korrelationsanalys och med de kliniska fynden genom partiell korrelationsjustering för baslinjen ålder, kön och e-GFR. Kumulativ överlevnad presenterades som Kaplan-Meier överlevnadskurvor, och överlevnadshastigheter bedömdes med hjälp av log-rank-testet. Cox regressionsmodeller utfördes för att analysera sambandet mellan nivåerna av albumin och njurresultat. Serumalbuminnivån beräknades först som en kontinuerlig variabel med riskförhållanden (HRs) som resulterade från varje SD-steg, och de olika albuminnivågrupperna som en kategorisk variabel, med den normala gruppen betraktad som referens. De faktorer som hade klinisk betydelse eller var associerade med njurresultat i univariat analys () inkluderades i den multivariata Cox-regressionsanalysen. Området under receiver operating characteristic curve (AUC) och integrated discrimination improvement (idi) analyserades med hjälp av logistisk regression för att identifiera diskrimineringsförmågan . Ett dubbelsidigt värde < 0,05 ansågs statistiskt signifikant och Holm–Bonferroni-metoden tillämpades för att minska risken för ett statistiskt fel av typ 1.

3. Resultat

3.1. Kliniska och patologiska egenskaper vid baslinjen

totalt 188 patienter rekryterades i denna studie, och det finns ingen signifikant skillnad observerad mellan de inkluderade och uteslutna deltagarna på demografiska och kliniska egenskaper, förutom e-GFR (kompletterande Tabell 1). Det fanns 87 (46, 3%) patienter i den normala gruppen, 34 (18, 1%) i den milda gruppen, 36 (19, 1%) i den måttliga gruppen och 31 (16, 5%) i den svåra gruppen. Vid tidpunkten för njurbiopsi var 129 patienter män (68, 6%) och medelåldern var år gammal. Medianuppföljningstiden var 17 (IQR, 12-103) månader. Mediandurationen för diabetes var 90 (36-132) månader. Medianen för serumkreatininnivån var 1,42 (1,02-1,82) mg/dL, medianen för e-GFR var 51,25 (37,44-77,91) mL/min/1,73 m2, medianen för albuminnivån var 34,15 (27,28-39,38) g/L och medianen för proteinuri var 4,09 (1,88-6,75) g/dag vid baslinjen. 152 (80,9%) patienter fick behandling med RAAS-hämmare före upptagandet. 76 patienter (40,4%) utvecklades till ESRD från baslinjen under uppföljningsperioden. Fördelningen av glomerulära klasserna i, IIa, IIb, III och IV var 5.3% (10), 18.1% (34), 10.6% (20), 50.5% (95), och 15,4% (29), respektive. De allvarliga glomerulära lesionerna (klass III+IV) hos de normala, milda, måttliga och svåra grupperna observerades i 40 (46.0%), 27 (79.4%), 30 (83.3%), och 27 (87,1%), respektive. Kliniska och patologiska egenskaper hos patienter med olika serumalbuminnivåer presenteras i Tabell 1.

3.2. Föreningar mellan Albuminnivån och de kliniska patologiska egenskaperna

bland patienter observerade vi inget signifikant samband mellan albuminnivåer med ålder, kön, varaktighet av diabetes, glykosylerade hemoglobinnivåer och förekomst av rökning och hypertoni (Tabell 1). Det fanns en signifikant trend för högre kreatinin, proteinuri och kolesterol och lägre e-GFR och hemoglobin i de måttliga och svåra grupperna jämfört med de normala eller milda grupperna (). Förekomsten av nefrotiskt proteinuri och DR var också signifikant högre i de måttliga och svåra grupperna än i de andra grupperna. Det fanns ingen skillnad i användningen av RAAS-hämmare bland grupper.

korrelationerna mellan albuminnivåerna och kliniska patologiska fynd illustreras i Tabell 2. Albuminnivån visade en signifikant invers korrelation med glomerulär klass (, ), liksom ett svagt negativt förhållande med IFTA-poängen (, ), interstitiell inflammationspoäng (,) och arteriolär hyalinos-poäng (,). Dessutom hade albuminnivån en stark invers korrelation med proteinuri (, ) och kolesterol (, ) och en positiv korrelation med e-GFR (, ) eller hemoglobin (, ) vid justering för baslinjen ålder, kön och e-GFR.

3.3. Serumalbuminnivå och Njurresultat

Kaplan–Meier-överlevnadsanalysen föreslog en total 5-årig njuröverlevnad på 29,0% hos alla patienter. Patienter med olika albuminnivåer hade 5 års njuröverlevnad på 64, 14% (normal Grupp), 35, 70% (mild Grupp), 10, 54% (måttlig grupp) och 0% (svår grupp). Medianöverlevnadstid för ESRD efter njurbiopsi var 31 månader, 24 månader och 16 månader för de milda, måttliga respektive svåra grupperna. Som presenteras i Figur 2 försämrades njuröverlevnaden signifikant av graden av hypoalbuminemi (log-rank test,). Den univariata Cox-analysen visade att albuminnivån signifikant kunde påverka njurresultatet hos dessa patienter (hazard ratio (HR), per SD av serumalbumin 0,35, 95% konfidensintervall (CI), 0,27-0,46, ). Jämfört med den normala gruppen (referens) ökade risken för njursvikt av albuminnivån: HRs var 2,99 (95% ki, 1,36-6,61,) för den milda gruppen, 6,03 (95% ki, 3,05-11,95,) för den måttliga gruppen och 13,74 (95% ki, 6,63-28.44,) för den svåra gruppen. De justerade timmarna av albumin för njurresultat visas i tabell 3. Efter justering för viktiga kliniska variabler, njurpatologiska fynd och användning av RAAS-hämmare (modell 3) förblev lägre nivåer av albumin oberoende associerade med en högre risk för ESRD (HR, per SD av serumalbumin 0,21, 95% CI, 0,06-0,67,). Och HRs var 2,09 (95% CI, 0,67-6,56, ) för den milda gruppen, 6,20 (95% CI, 1,95-19,76, ) för den måttliga gruppen och 7,37 (95% CI, 1,24-43,83,) för den svåra gruppen, jämfört med referensen. I modell 3 Var e-GFR också en oberoende riskfaktor för njurprognos hos patienter med DN (kompletterande Tabell 2).

Figur 2

Kaplan-Meier-kurvor för njuröverlevnaden hos DN-patienter med olika serumalbuminnivåer. Den 5-åriga njuröverlevnaden uppskattades vara 64,14%, 35,70%, 10,54% och 0% för de normala (35 g/l i 65 g/l), milda (30-35 g/L), måttliga (25-30 g/L) respektive svåra (<25 g / L) grupperna. Medianöverlevnadstid för ESRD efter njurbiopsi var 31 månader, 24 månader och 16 månader för de milda, måttliga respektive svåra grupperna. Det var en signifikant skillnad i njuröverlevnadsgraden mellan två grupper ().

i den multivariata modellen inklusive ålder, kön, e-GFR och log (urinprotein) vid baslinjen förbättrade tillsats av serumalbumin som en kategorisk variabel AUC från 0, 80 till 0, 87. Att tillsätta serumalbumin till modellen förbättrade emellertid inte diskrimineringen av resultatet (, 95% CI, (-0.21, -0.10)).

4. Diskussion

i denna studie undersökte vi förhållandet mellan serumalbuminnivåerna och klinikopatologiska egenskaper och njurresultat hos 188 patienter med T2DM och biopsi-bevisad DN. Resultaten visade att albuminnivån hade en signifikant invers korrelation med proteinuri, kolesterol och histopatologisk skada, inklusive glomerulära lesioner, IFTA, interstitiell inflammation och arteriolär hyalinos och en positiv korrelation med njurfunktion och hemoglobin. Dessutom var svårighetsgraden av hypoalbuminemi signifikant associerad med ett negativt njurresultat, oberoende av kliniska och histopatologiska egenskaper. Deltagare med den lägsta nivån av albumin vs. den normala gruppen visade en 7,37-faldig större risk för ESRD. Således föreslog resultaten av denna studie att låga nivåer av serumalbumin kan ha prognostisk nytta i DN. Våra observationer att patienter med lägre nivåer av serumalbumin var mer benägna att utvecklas till ESRD kan varna nefrologer att sådana patienter bör följas upp noggrant och eventuellt ges en mer aggressiv behandling.

en tidigare studie från Japan fann också att serumalbuminnivån var oberoende associerad med proteinuri hos japanska DN-patienter , och en annan studie undersökte effekten av hypoalbuminemi på utvecklingen av njursjukdom bland 343 kaukasiska (77%) och svarta patienter med DN. De fann att hypoalbuminemi också var signifikant associerad med graden av GFR-nedgången. Diagnosen av DN i deras studier var emellertid inte baserad på patologin utan på kliniska manifestationer. Med tanke på att icke-diabetisk njursjukdom (NDRD) är vanlig (27-82.9%) bland diabetespatienter som genomgår njurbiopsi kan resultaten i deras studier vara mindre övertygande. Således kan resultaten i denna studie som utförts bland patienter med biopsibaserad diagnos av DN vara mer motiverade.

humant serumalbumin, som det mest representerade plasmaproteinet, syntetiseras i levern och utsöndras i kärlutrymmet för att distribueras i alla kroppsvävnader . Det spelar en avgörande roll vid upprätthållandet av homeostas och gör en balans mellan hydrostatiskt och kolloidalt osmotiskt tryck i kärlen . Serumalbumin har också många fysiologiska funktioner, inklusive bindning av många olika ämnen, såsom hormoner, joner och läkemedel, antiinflammatorisk funktion och antioxidantegenskaper . Växande bevis har visat att hypoalbuminemi orsakades av ett otillräckligt energi-eller proteinintag, nedsatt leversyntes, minskad tarmabsorption, ökad vävnadskatabolism eller ökad förlust och är en viktig riskfaktor och prediktor för ökad sjuklighet/dödlighet trots de inblandade sjukdomarna . I denna studie föreslog resultaten starkt att serumnivåerna av albumin relaterade till njurprognosen. Dessutom hade serumalbuminnivån en signifikant invers korrelation med proteinuri och glomerulära lesioner, två välkända riskfaktorer för DN-progression, vilket kan ge en förklaring till sambandet mellan hypoalbuminemi och njurresultat. Detta var dock inte den enda möjliga orsaken.

Moshage et al. rapporterade att albumin var ett negativt akutfasprotein under inflammation, och minskningen av albuminnivån var associerad med effekten av IL-1, IL-6 och TNF-XXL på leversyntesen. Zhang och Frei fann att normala koncentrationer av albumin selektivt skulle kunna hämma TNF-tuberkulininducerat uttryck av vaskulär celladhesionsmolekyl – 1 (VCAM-1) för att dämpa inflammationen. Och resultaten av Michelis et al. indikerade att de modifierade / oxiderade albuminmolekylerna hos diabetespatienter har en nyckelroll för att påskynda oxidativ stress (OS), inflammation och endotelskada som involverar neutrofilaktivering på grund av att de har proinflammatoriska egenskaper. Så, nivån av serumalbumin, i viss utsträckning, kan återspegla graden av inflammation och OS. Tagen alla ovanstående bidragsgivare tillsammans var det möjligt att det kroniska inflammatoriska tillståndet , reflekterat som hypoalbuminemi, påskyndade processen med försämring av njurfunktionen, eventuellt genom att inducera oxidativ stress och endotelinflammatorisk skada . Den hypotesen har också bevisats hos både icke-diabetiska och diabetespatienter .

i allmänhet åtföljdes patienterna med DN ofta av en störning av lipidmetabolism. Tyvärr, i vår studie, var hypoalbuminemi negativt korrelerad med kolesterolhalten, vilket i sin tur förvärrade dyslipidemi, vilket orsakade en ond cirkel som leder till allvarligare toxisk skada på njuren inducerad av lipiden. Dessutom fann denna studie också att serumnivån av albumin positivt korrelerade med nivån av e-GFR och hemoglobin. Patienterna med lägre albuminnivå hade nedsatt njurfunktion och hemoglobinnivå. Växande bevis tyder på att nedsatt njurfunktion kan leda till ackumulering av inflammatoriska faktorer, vilket i gengäld kan förvärra njurskada . Dessutom kan utvecklingen av DN ytterligare leda till minskat protein-och energiintag och följaktligen undernäring med en resulterande allvarligare hypoalbuminemi . Dessutom var patienterna med hypoalbuminemi också benägna att få anemi, vilket kan leda till en anemi-inducerad hypoxi som accelererar njurskada hos dessa patienter . Ändå behöver den exakta underliggande mekanismen för hypoalbuminemi associerad med njurprognosen mer kliniska och experimentella bevis för att verifiera.

det är anmärkningsvärt att resultaten av denna studie indikerade den prognostiska effekten av hypoalbuminemi; den efterföljande frågan var hur man förbättrar njurprognosen hos dessa patienter. Växande bevis tyder på att behandlingen med RAAS-hämmare var effektiv inte bara för att minska nivån av albuminuri utan också för att bibehålla nivån av serumalbumin . Dessutom rapporterade flera experimentella och kliniska studier att Pentoxifyllin kan fördröja njursjukdomsprogression och minska albuminuri-nivån på grund av att de har antioxidant, antiinflammatoriska och antifibrotiska egenskaper . Beraprostnatrium (BPS), en prostaglandinanalog, hade också förmågan att förbättra njurfunktionen och minska urinproteinutsöndringen genom att minska inflammatorisk cytokinproduktion och oxidativ stress, vilket framgår av DN-råttor . Huruvida de latenta fördelarna med den antiinflammatoriska och antiproteinuriska effekten till viss del förlitade sig på en ökning av serumalbuminnivån var emellertid okänd i dessa inställningar. Dessutom har en lågprotein diet (LPD) rekommenderats att förbättra uremiska symtom och bromsa njursjukdomsprogressionen hos patienter med CKD (inklusive DN), vilket kan vara en annan orsak till hypoalbuminemi. Ketoanalogs, som innehöll de essentiella aminosyrorna, i samband med LPD—behandling hade rapporterats fördröja njurfunktionen, minska albuminuri och förbättra lipidmetabolismen utan att försämra näringsstatusen-den underliggande mekanismen som kräver ytterligare forskning för att klargöra .

vissa begränsningar i denna studie bör noteras. Först var det en retrospektiv kohortstudie och urvalsförskjutning var oundviklig. För det andra bör sambandet mellan förändringar i serumalbuminnivån och njurprognosen försiktigt betraktas som korrelation istället för kausalitet. För det tredje analyserades serumalbuminnivåerna endast vid baslinjen och njurresultatet utvärderades med användning av en e-GFR. För det fjärde kan oxidativa modifieringar av serumalbumin också leda till ”fiktiv” hypoalbuminemi på grund av underskattningen av faktiska albuminnivåer med BCG-metoden i denna studie. Slutligen kontrollerade vi inte terapeutiska ingrepp eller dietintag vid baslinjen och under uppföljningen.

5. Slutsatser

Sammanfattningsvis fann vår studie att den lägre serumnivån av albumin var associerad med nedsatt njurfunktion och dålig njurprognos hos patienter med T2DM och DN, oberoende av kliniska och histopatologiska egenskaper. Vidare är mer kliniska undersökningar motiverade för att verifiera om korrigering av hypoalbuminemi kan förbättra njurprognosen hos patienter med DN.

datatillgänglighet

kliniska och patologiska data för alla DN-patienter som används för att stödja resultaten av denna studie har inte gjorts tillgängliga för att skydda patienternas rätt till integritet.

intressekonflikter

författarna förklarar att de inte har någon intressekonflikt.

bekräftelser

denna studie stöddes av ett bidrag 81670662 från National Natural Science Foundation of China.

Kompletterande Material

Kompletterande Tabell 1: de kliniska egenskaperna hos de uteslutna och inkluderade patienterna i denna studie. Kompletterande Tabell 2: Cox-regressionsanalys av riskfaktorer för njurresultat hos DN-patienter. (Kompletterande Material)