Omim Entry – # 141200-hematuri, godartad familjär; BFH

TEXT

ett taltecken ( # ) används med denna post eftersom vissa fall av godartad familjär hematuri (BFH) orsakas av heterozygot mutation i COL4A3 (120070) eller COL4A4 (120131) – genen, som båda kartlägger till kromosom 2q36.

godartad familjär hematuri är ett autosomalt dominerande tillstånd manifest som icke-progressiv isolerad mikroskopisk hematuri som inte leder till njursvikt. Det kännetecknas patologiskt genom gallring av det glomerulära källarmembranet (GBM) och kan betraktas som den mildaste änden av spektrumet av njursjukdomar på grund av typ IV-kollagendefekter i källarmembranet. Den allvarligaste änden av spektrumet representeras av Alport syndrom (301050; 203780, 104200), vilket resulterar i njursvikt i slutstadiet och kan vara förknippat med hörselnedsättning och okulära anomalier (granskning av Lemmink et al. (1996)).

McConville et al. (1966) beskrev dominerande arv av godartad familjär hematuri. Ett kemiskt test för hematuri, pappersremsor impregnerade i ena änden med ortotoluidin som i närvaro av hemoglobin oxideras för att ge en blå färg, användes för diagnos. Tidigare rapporter har också hänvisat till detta villkor (t.ex. Livaditis och Ericsson, 1962; Ayoub och Vernier, 1965).

Lemmink et al. (1996) rapporterade en stor familj med BFH som spänner över 3 generationer. Indexpatienten, en medlem av tredje generationen, presenterade hematuri vid 5 års ålder. Han befanns bära en heterozygot mutation i COL4A4-genen (120131.0003). Familjehistoria var negativ för njursvikt och dövhet. Elektronmikroskopi av ett njurbiopsiprov från proband visade regioner med missbildningar av GBM typiskt för Alport syndrom och regioner som var tunna. Mikroskopisk hematuri var närvarande hos många släktingar, inklusive den 75-åriga farfar som hade en normal serumkreatininkoncentration, vilket indikerar normal njurfunktion. Familjen komplicerades av det faktum att moderen till indexfallet också hade mikroskopisk hematuri liksom många av hennes släktingar, även om hon inte hade en identifierbar mutation. Indexpatienten, 16 år vid tidpunkten för rapporten, hade utvecklat proteinuri och kan ha ärvt en COL4A4-genmutation från båda föräldrarna. Lemmink et al. (1996) spekulerade i att närvaron av 2 mutationer kan redogöra för de allvarliga histologiska förändringarna i GBM i proband.

Badenas et al. (2002) rapporterade 6 orelaterade spanska familjer med autosomal dominerande godartad familjär hematuri. Alla hade ihållande eller återkommande mikroskopisk hematuri som inte var associerad med andra avvikelser såsom njursvikt eller dövhet. Minst 1 medlem av varje familj hade genomgått en njurbiopsi med ultrastrukturell undersökning som visade ett tunt glomerulärt källarmembran. Ingen utvecklade proteinuri.

Rogers et al. (1973) demonstrerade ett tunt glomerulärt kapillärkällarmembran hos drabbade individer med godartad familjär hematuri.

Yoshikawa et al. (1982) rapporterade de patologiska resultaten av 38 patienter med familjär hematuri, inklusive de med Alport syndrom. Den vanligaste abnormiteten på elektronmikroskopi, som hittades i 27 av 31 biopsier, var komplex replikering av lamina densa i kapillärkällarmembranet för att bilda ett korgvävmönster. Dessa förändringar kan ses hos barn under 5 år. Om neurosensorisk dövhet eller tung proteinuri var närvarande, körde patienten i allmänhet en progressiv klinisk kurs och föll inom spektrumet av Alport syndrom. Däremot visade patienter från familjer utan dövhet, tung proteinuri eller kroniskt njursvikt en icke-progressiv kurs som överensstämde med godartad familjär hematuri. Deras biopsier visade små eller inga andra glomerulära förändringar än dämpning av lamina densa på elektronmikroskopi.

Piel et al. (1982) granskade de elektronmikroskopiska njurbiopsifynden hos 57 barn med ihållande hematuri, inklusive 20 med familjär nefrit, 20 med familjär hematuri och 17 med sporadisk hematuri. Alla hade antingen dämpning av det glomerulära källarmembranet, med eller utan ytterligare laminering av källarmembranet. Vid uppföljning utvecklades njursjukdom i slutstadiet hos 5 barn, och endast 2 av 28 hade inte längre hematuri. Piel et al. (1982) drog slutsatsen att familjär nefrit och familjär ’godartad’ hematuri kan vara en störning, eller åtminstone ’ett spektrum av ärftlig abnormitet eller avvikelser i bildandet av det glomerulära kapillära källarmembranet,’ med varierande svårighetsgrad.

Dische et al. (1985) beskrev 12 patienter med tunn-källare-membran nefropati, varav 3 hade progressiv njursjukdom, med njursvikt i slutstadiet i 1. Ytterligare studier av dessa patienter skulle krävas för att avgöra om sjukdomen verkligen var godartad.

Yoshikawa et al. (1988) studerade 50 barn med godartad familjär hematuri från 43 familjer; alla hade en icke-progressiv kurs och ingen hade dövhet, tung proteinuri eller kroniskt njursvikt. Även om godartad familjär hematuri förmodligen är heterogen, ansågs utbredd gallring av det glomerulära källarmembranet (GBM) vara relaterat till hematuri. Yoshikawa et al. (1988) fann utbredd dämpning av GBM hos 19 patienter, fokal dämpning hos 22 och normal GBM hos 9.

Tiebosch et al. (1989), som hänvisade till tillståndet som ’tunn-källare-membran nefropati’, utförde njurbiopsi hos 80 normotensiva vuxna utan azotemi men 26 av dem hade återkommande makroskopisk hematuri och 54 hade ihållande mikroskopisk hematuri (n = 54). Hos 42 patienter var njurvävnaden normal när den undersöktes med ljusmikroskopi. Elektronmikroskopi visade tunn-källare-membran nefropati i 18; alla utom 1 av dessa 18 patienter hade mikroskopisk hematuri som kvarstod under uppföljningen under en medianvaraktighet på 50 månader. Således hade 17 av 54 patienter med mikroskopisk hematuri (31%) nefropati med tunn basalmembran. Tiebosch et al. (1989) noterade att nefropati med tunn basalmembran har ungefär samma förekomst som idiopatisk IgA-nefropati (161950) bland patienter med ihållande mikroskopisk hematuri. Även om de kommenterade sjukdomen ’ofta familjär’, presenterades inga familjedata.

Lemmink et al. (1996) demonstrerade koppling av BFH till COL4A3-och COL4A4-generna vid kromosom 2q35-q37.

hos drabbade medlemmar i en stor familj som segregerar BFH, Lemmink et al. (1996) identifierade en heterozygot mutation i COL4A4-genen (G897E; 120131.0003).

i drabbade medlemmar av 6 (60%) av 10 orelaterade spanska familjer med godartad familjär hematuri, Badenas et al. (2002) identifierade 2 olika heterozygota mutationer i COL4A3-genen: G1015E (120070.0007) och G985V (120070.0008) och 4 olika heterozygota mutationer i COL4A4-genen (se t.ex. 120131.0007 och 120131.0008).