Omim Entry – # 145600-malign hypertermi, mottaglighet för, 1; MHS1

TEXT

ett taltecken (#) används med denna post eftersom en form av malign hypertermi (MHS1) orsakas av heterozygot mutation i ryanodinreceptorgenen (RYR1; 180901) på kromosom 19q13.

malign hypertermi-mottaglighet (MHS), en skelettmuskelstörning som oftast ärvs som ett autosomalt dominerande drag, är en av de främsta dödsorsakerna på grund av anestesi. Hos mottagliga personer utlöses en malign hypertermi-episod genom exponering för vanligt använda flyktiga bedövningsmedel såsom halotan eller depolariserande muskelavslappnande medel såsom succinylkolin. En fulminant MH-kris kännetecknas av någon kombination av hypertermi, skelettmuskelstyvhet, takykardi eller arytmi, andnings-och metabolisk acidos och rabdomyolys. Med undantag för denna mottaglighet för utlösande medel är MHS-patienter inte kliniskt urskiljbara från den allmänna befolkningen (sammanfattning av Monnier et al., 1997).

genetisk heterogenitet av mottaglighet för malign hypertermi

andra MHS-loci inkluderar MHS2 (154275) på kromosom 17q; MHS3 (154276) på kromosom 7q; MHS4 (600467) på kromosom 3q; MHS5 (601887), orsakad av mutation i cacna1s-genen (114208) på kromosom 1q32; och mhs6 (601888) på kromosom 5P.

Denborough et al. (1962) observerade en familj där 11 av 38 personer som hade generell anestesi utvecklade explosiv hypertermi och dog. De 11 ingår far-dotter, mor-son, och mor-dotter kombinationer. Denborough et al. (1970, 1970) fann att malign hyperpyrexi ofta var associerad med hypertonicitet hos de frivilliga musklerna och höjning av serumkreatinfosfokinas (CPK), fosfat och kalium, vilket indikerar allvarlig muskelskada. Allvarlig laktacidos förekom också. Författarna föreslog att ’läckande’ cellmembran var inblandade. Höga nivåer av CPK hittades hos en patient som hade överlevt malign pyrexi och hos sin far, moster och syster. Två av släktingarna visade mild myopati som huvudsakligen påverkade benen. Wilson et al. (1967) noterade att detta tillstånd är en farmakogenetisk störning och föreslog att ’frikoppling av oxidativ fosforylering’ är defekten.

hos patienter med malign hyperpyrexi, King et al. (1972) fann förhöjda nivåer av serum CPK och kliniska fynd av en dominerande ärftlig myopati. King et al. (1972) hänvisade till tillståndet som ’Evans myopati’, som var namnet på Denboroughs ursprungliga familj som hade minst 57 drabbade personer. King et al. (1972) fann hyperpyrexi i ett fall av den dominerande formen av myotonia congenita (160800).

i en recension uppgav Nelson och Flewellen (1983) att hälften av patienterna som utvecklar syndromet har haft tidigare anestesi utan erkänd malign hypertermi.

Hopkins et al. (1991) föreslog att värmeslag är en manifestation av malign hypertermi. De testade 2 män i militärtjänst som hade episoder av ansträngande värmeslag och deras närmaste familjemedlemmar för mottaglighet för malign hypertermi genom in vitro-kontrakturtest (IVCT) på skelettmuskelprover. Muskler från båda indexpersonerna hade ett normalt svar på koffein, men ett onormalt svar på halotan. Muskel från fadern till 1 patient hade ett onormalt svar på halotan, och det från fadern till den andra patienten hade ett onormalt svar på ryanodin.

svår rabdomyolys är en viktig klinisk egenskap hos anestesiinducerad malign hypertermi. Flera icke-anestetiska triggers av rabdomyolys har beskrivits hos mottagliga personer: svår träning under heta förhållanden, neuroleptiska läkemedel, alkohol och infektioner. Denborough et al. (1994) rapporterade en patient som utvecklade svår rabdomyolys efter en virusinfektion, som därefter visade sig vara mottaglig för malign hypertermi, och vars far och farfar tycktes ha dött av rabdomyolys efter virusinfektioner. Fadern till proband var en frisk 32-årig man när han utvecklade en influensaliknande sjukdom 1989. Han utvecklade bevis på rabdomyolys med akut njursvikt som krävde dialys och svår svullnad hos båda kalvarna, vilket var intensivt smärtsamt och förknippat med ischemiska förändringar. Serumkreatin var förhöjt. Trots fasciotomier av både kalvar och lår dog han 72 timmar efter tillträde till sjukhus. En 4-faldig ökning av antikroppstitern mot influensa B-virus demonstrerades. Proband, då 13 år gammal, utvecklade liknande symtom på virussjukdom i samband med värkande kalvar 2 dagar efter att hans fars sjukdom började. Han visade markant förhöjt kreatinkinas men gjorde en snabb återhämtning inom 2 dagar. Hans kreatinkinas förblev ständigt upphöjt och hans enda syster hade också ett upphöjt serumkreatinkinas. Sonens farfar, som tidigare varit frisk, dog vid 33 års ålder med njursvikt efter en liknande influensaliknande sjukdom. Även om det inte fanns någon familjehistoria med allvarligt negativt svar på anestesi, visade in vitro-muskeltester som utfördes på proband vid 17 års ålder att han var mottaglig för MH. Muskelkontraktur inträffade med både halotan och koffein.

Denborough et al. (1982) fann känslighet för malign hyperpyrexi och åtföljande muskelavvikelser hos 5 av 15 föräldrar vars barn hade dött av plötsligt spädbarnsdödssyndrom (SIDS). En 28-årig man, vars son hade dött av SIDS vid 16 års ålder, hade haft 3 hjärtstopp efter appendektomi vid 19 års ålder och hans mor hade svår hyperpyrexi efter hysterektomi. En 26-årig man, vars dotter dog av SIDS vid 4 års ålder, hade en syster, 12 år, med en svår myopati som påverkar benen sedan födseln som diagnostiserades som arthrogryposis multiplex. En kvinna i åldern 27, vars son dog av SIDS vid 10 års ålder, hade en farfar som nästan dog under anestesi för arteriellt transplantat på benet vid 55 års ålder. Denborough et al. (1982) citerade rapporter som tyder på att många barn som dör av SIDS har en hög kroppstemperatur och visar patologiska förändringar i tarmen som liknar värmeslag. Gericke (1991) föreslog att hypertermi och värmechockproteiner kan ha teratogena effekter på kollagen under fostrets liv.

Deufel et al. (1992) rapporterade en patient med kronisk myopati som började vid 2 års ålder och kännetecknades av markant muskelsvaghet, förhöjt serumkreatinkinas och en distinkt utvidgning och ökning av muskelmitokondrier vid biopsi. IVCT visade ett särskilt allvarligt MHS-tillstånd. Båda föräldrarna hade MHS, vilket tyder på att barnet var homozygot för sjukdomen. Resultaten föreslog en koppling mellan MHS och myopati.

Eng et al. (1978) observerade malign hypertermi hos ett barn med autosomal dominerande centralkärnmuskelsjukdom (CCD; 117000). Islander et al. (1995) presenterade resultaten av IVCT på familjemedlemmar till en tjej med CCD. Även om ingen av de andra familjemedlemmarna hade en myopati antingen kliniskt eller genom biopsi, hade 6 släktingar i tidigare generationer antingen positiva eller tvetydiga in vitro-kontrakturtester i ett mönster som överensstämde med autosomal dominant överföring av MHS. Islander et al. (1995) föreslog att friska familjemedlemmar med en proband med CCD skulle kunna riskera att vara mottagliga för malign hypertermi trots att de själva inte har central kärnmyopati. De föreslog också att CCD och mottaglighet för malign hypertermi kan vara pleiotropa effekter av samma gen.

Fagerlund et al. (1996) beskrev en släkting där en 2-årig flicka befanns ha en allvarlig form av central kärnsjukdom. Även om hon inte studerades med en diagnostisk IVCT på grund av sin unga ålder, studerades andra familjemedlemmar. MHS diagnostiserades om både testet med halotan och testet med koffein var patologiskt och malign hypertermi tvetydig (MHE) om endast ett av testerna var patologiskt. Probandens far och farmor utsågs till MHE, medan en bror och en syster till mormor märktes MHS. Överraskande avslöjade DNA-studier utförda på tillgängliga familjemedlemmar rekombination mellan MHS-locus-och RYR1-markörerna, och ingen av 5 specifika RYR1-genmutationer kunde identifieras i familjen. Fagerlund et al. (1996) drog slutsatsen att på grund av den kända heterogeniteten hos MHS och den möjliga heterogeniteten hos CCD är det möjligt att 2 oberoende störningar segregerade i familjen.

Tobin et al. (2001) rapporterade fallet med en 12-årig pojke som hade en episod av malign hypertermi efter generell anestesi för en bruten arm. Åtta månader senare presenterade pojken efter att ha spelat i ett fotbollsmatch med stressinducerad hyperpyrexi, inklusive diaphoresis, muskelsvaghet och styvhet, anfallsaktivitet, andningsstopp, ventrikelflimmer och acidos. Postmortem undersökning var unremarkable, men en mutation i RYR1-genen (180901.0004) identifierades. Patientens far bar också mutationen.

Manning et al. (1998) rapporterade 2 familjer med MHS. Proband i den första familjen hade början av en MH-kris vid 12 års ålder medan han genomgick oftalmisk kirurgi. Tio minuter efter initiering av anestesi med halotan och succinylkolin steg kroppstemperaturen till 37,4 grader C, åtföljd av myoglobinuri, masseterspasm och ventrikulär arytmi. Den maximala kaliumnivån var 4,8 mEq / l, och hans maximala kreatinkinasnivå steg dramatiskt. Patienten överlevde utan följder, även om dantrolenbehandling inte gavs. Proband i den andra familjen hade en MH-kris med halotan och succinylkolin medan de genomgick ortopedisk kirurgi för första gången vid 27 års ålder. Den maximala temperaturen som registrerades under krisen var 39.2 grader C. Varaktigheten av anestesi före utveckling av MH-krisen var 90 minuter. Andra egenskaper hos krisen inkluderade masseter spasm, olämplig tachypnea och sinus takykardi. Den maximala hjärtfrekvensen mättes vid 150 bpm och den maximala CK-nivån var mer än 2500 U/l. båda patienterna hade en mutation i RYR1-genen (180901.0010).

Sambuughin et al. (2001) rapporterade 2 orelaterade familjer med MHS. Proband av 1 familj utvecklade livshotande tecken på MH när hon bedövades för tonsillektomi vid 9 års ålder. Anestesi inducerades med tiopentalnatrium och upprätthölls med halotan. Vid injektion av succinylkolin för att underlätta intubation av luftstrupen utvecklade patienten global skelettmuskelstyvhet och hennes mun kunde inte öppnas. Två bröder hade positiva in vitro-kontrakturtester, liksom patienten. Proband i den andra familjen utvecklade tecken på MH när hon bedövades för maxillary-mandibular advancement-augmentation genioplasty vid 15 års ålder. Anestesi inducerades med propofol och fentanyl, och nasotrakeal intubation uppnåddes efter topisk applicering av lidokain; anestesi upprätthölls med isofluran. Tecken på MH utvecklades mellan 1 och 2 timmar efter induktion av anestesi. Därefter befanns proband och hennes syster ha otvetydigt MH-positiva in vitro-kontraktursvar på koffein och halotan. Berörda medlemmar i båda familjerna hade samma 3-bp-deletion i RYR1-genen (180901.0017).

Guis et al. (2004) rapporterade en stor familj där 17 patienter diagnostiserades med MHS av IVCT. Störningen ärvdes i ett autosomalt dominerande mönster. Muskelbiopsi visade en oväntad närvaro av multiminicores hos 16 av de 17 patienterna (95%). Multiminicore-lesioner observerades i både typ 1-och typ 2-fibertyper. Inga centrala kärnor identifierades. Genetisk analys detekterade förening heterozygositet för 2 missense mutationer i RYR1-genen (180901.0023 och 180901.0024) som segregerade med sjukdomsfenotypen. Endast 2 av de 17 patienterna hade klinisk muskelinvolvering. Guis et al. (2004) betonade att fenotypen i denna familj var påfallande annorlunda än någon rapporterad fenotyp, vilket visar en signifikant koppling mellan MHS och multiminicore myopati.

Sambuughin et al. (2009) fann att 3 av 6 Afroamerikanska män med ansträngande rabdomyolys hade förmodade mutationer i RYR1-genen. Exertionell rabdomyolys definierades som akut muskelnekros med myalgi, svullen muskel, ökat serumkreatinkinas och myoglobinuri efter ansträngande fysisk träning. Alla 6 patienter diagnostiserades med MHS efter koffein-och halotankontrakturtestet på skelettmuskelbiopsi. Endast 1 av patienterna hade en klinisk episod av malign hypertermi under anestesi, men han bar inte en patogen RYR1-mutation. Resultaten föreslog att det kan finnas ett samband mellan ansträngande rabdomyolys och MHS, och Sambuughin et al. (2009) föreslog att vissa patienter med oförklarlig ansträngningsrabdomyolys kan ha en mutation i RYR1-genen.

Kung syndrom

Kung et al. (1972) rapporterade en grupp patienter med myopati och malign hyperpyrexi som också hade fysiska avvikelser, inklusive kort statur, kryptorchidism, pectus carinatum, lumbar lordos, bröstkyphos och ovanliga facies. De noterade att denna form av MH, benämnt King syndrom, sannolikt skulle komma till uppmärksamhet under korrigerande operation. King och denborough (1973) beskrev 4 orelaterade pojkar med en långsamt progressiv myopati, liksom ptos, kort statur, låguppsatta öron, malarhypoplasi, skelettdeformiteter och kryptorchidism. Alla hade identifierats efter episoder av malign hypertermi där 3 av pojkarna dog. Intelligens var normalt i alla 4.

Isaacs och Barlow (1973) rapporterade en familj med dominerande arv av malign hyperpyrexi och dysmorfa egenskaper som inkluderade skolios, ptos, strabismus, förskjutning av axlar och patellas, pes cavus, pectus deformitet, under genomsnittet IQ och förhöjt kreatinkinas.

Pinsky (1972) och Kaplan et al. (1977) noterade att de dysmorfa egenskaperna hos personer med King-syndrom och malign hyperpyrexi liknade de som observerades i Noonans syndrom (163950).

McPherson och Taylor (1981) rapporterade ett fall av King-syndrom hos en tjej och noterade att alla tidigare fall hade varit hos män. Saul et al. (1984) rapporterade en drabbad kvinna. Steenson och Torkelson (1987) rapporterade ett fall av King-syndromet där det inte fanns någon pectus carinatum eller kryptorchidism; patienten hade mental retardation.

Isaacs och Badenhorst (1992) beskrev vad de kallade King-Denborough syndrom hos en vit manlig tonåring som från födseln hade noterats ha låguppsatta öron, högbågad gom, nedstigna testiklar och bilaterala pes cavus. Patienten hade enligt uppgift oförklarlig hög feber i den omedelbara postoperativa perioden efter operationen för obestämda testiklar och pes cavus. Under tonsillektomi vid 14 års ålder hade patienten en hypertermisk kris. Fysisk undersökning vid den tiden visade pektusdeformitet, kyphosclios, nedåtgående palpebrala sprickor, lång överläpp, utskjutande näsa och minskad IQ. Serumkreatinkinas ökades och muskelbiopsi visade en variation i fiberstorlek och vissa de – och regenererande fibrer. Muskelspänningsstudier bekräftade ökad mottaglighet för malign hypertermi. Patientens mor hade också ökat serumkreatinkinas, högbågade fötter och ett positivt muskelspänningstest.

Chitayat et al. (1992) beskrev ett isolerat fall hos en 9-årig pojke som förutom de vanliga egenskaperna hos King-syndromet hade dilatation av hjärtventriklarna, aorta och lungartären. Även om han ansågs ha en medfödd myopati och hade övergående ökning av kreatinkinasnivåerna under anestesi, inträffade inte malign hypertermi. Chitayat et al. (1992) drog slutsatsen att manifestationerna av King-syndromet kan bero på olika medfödda myopatier och att det i alla fall förmodligen finns en ökad risk för malign hypertermi.

Graham et al. (1998) granskade fallen av 14 tidigare rapporterade patienter och beskrev en ny patient, en 7-årig tjej, med King-syndromet och de unika resultaten av diafragmatisk eventration, bunden ryggmärg och svår brist på typ 2 skelettmuskelfibrer. De föreslog att King-syndromet representerar en fenotyp som är gemensam för flera olika långsamt progressiva medfödda myopatier. Graham et al. (1998) kommenterade att även om det finns betydande överlappning med Noonans syndrom, hade ingen King-syndrompatient rapporterats med Noonan-kombinationen av hypertelorism, epikantiska veck, lymfödem, blödande diates och karakteristiska hjärtfel.

D ’ Arcy et al. (2008) rapporterade en 27-årig kvinna med King-Denborough syndrom och mottaglighet för malign hypertermi. Hon föddes på sikt efter en graviditet kompliceras av minskade fosterrörelser och sätesbjudning. Vid födseln noterades hon ha hypotoni, ptos, högbågad gom, framträdande Filtrum och scaphocephaly. Fadern och farfar hade medfödd ptos, men inga andra tecken på neuromuskulär sjukdom. Hon genomgick operation för ptos i åldrarna 2 och 9 år utan komplikationer. Ansikts-och proximal lemsvaghet blev tydligare med åldern, och hon utvecklade kyphoscoliosis, myopatiska facies med platt mittyta, framträdande columella och webbed hals. En EMG var myopatisk och serumkreatinkinas ökades. Vid 15 års ålder utvecklade hon hypertermi under operation för reparation av skolios, och efterföljande muskeltestning bekräftade mottagligheten för malign hypertermi. Genetisk analys identifierade en heterozygot mutation i RYR1-genen (K33E; 180901.0038), vilket indikerar att RYR1-mutationer står för en viss andel patienter med detta syndrom.

Kalow (1970) rapporterade en omfattande påverkad släkt som uppvisade autosomalt dominerande arv av malign hyperpyrexi och hänvisade till 11 andra fall av familjär förekomst. Han noterade att muskelstivhet är en egenskap hos syndromet.

McPherson och Taylor (1982) rapporterade 12 Wisconsin-familjer som segregerade MHS, varav några påverkades i stor utsträckning i ett dominerande stamtavla.

Ellis et al. (1978) och Nelson och Flewellen (1983) drog slutsatsen att malign hypertermi uppvisar multifaktoriell arv.

Denborough (1977) utvecklade ett in vitro-kontrakturtest (IVCT) för malign hyperpyrexi med ett litet segment av skelettmuskel från patienter. Koffein, halotan, succinylkolin och ökade kaliuminducerade överdrivna sammandragningar. Ett dilantinliknande läkemedel inhiberade halotanresponsen och den basala ryckningen in vitro och kunde förmodligen ha profylaktiskt värde in vivo. Denborough (1977) noterade att hög CPK och muskelavfall var användbara för att identifiera subkliniska drabbade personer.

Ball och Johnson (1993) föreslog att endast cirka 50% av familjer med malign hypertermi har en mutation av skelettmuskeln RYR1-genen på 19q13.1-q13.2. Således kan presymptomatisk testning baserad på DNA-markörer endast erbjudas till ett begränsat antal familjer där koppling till markörer från den regionen tydligt har visats.

Hogan (1997) påpekade att normotermi inte utesluter diagnosen malign hypertermi. Hypertermi kan vara ett sent tecken, som i proband som beskrivs av Monnier et al. (1997).

Anetseder et al. (2002) föreslog ett minimalt invasivt test för mottaglighet för malign hypertermi som ersättning för kontrakturtestet, vilket kräver ett öppet muskelbiopsiprov. De postulerade att intramuskulär injektion av koffein ökar lokalt koldioxidtryck hos individer som är mottagliga för hypertermi men inte hos dem som inte är mottagliga eller hos friska individer. De mätte koldioxidtrycket i rectus femoris-muskeln under lokal stimulering med koffeininjektioner hos 12 patienter mottagliga för malign hypertermi, hos 8 icke-mottagliga individer och hos 7 friska kontroller. En ren separation observerades i koldioxidtrycksvärden mellan mottagliga och icke-märkbara individer.

Monnier et al. (2005) rapporterade resultaten av korrelationsstudier utförda med molekylära, farmakologiska, histologiska och funktionella data erhållna från 129 IVCT-bekräftade MHS-familjer och 46 potentiella MHS-familjer. Omfattande molekylär analys identifierade en variant i 60% av MHS-familjerna med positiva IVCT-test. Med hjälp av funktionell analys, Monnier et al. (2005) tilldelade en orsakande roll för 7 RYR1-mutationer som de föreslog att lägga till panelen av MHS-mutationer som används för genetisk testning. IVCT-testning i 196 genetiskt bekräftade MHS-patienter resulterade i 99,5% känslighet. IVCT-positiva / mutationsnegativa diagnoser fastställdes hos 3,1% av 160 testade patienter som inte bär familjemutationen, även om författarna föreslog möjligheten till ett andra MHS-drag i sådana familjer.

Nelson och Flewellen (1983) noterade att dantrolennatrium är det primära specifika terapeutiska medlet för malign hypertermi. ’Dantrium’ kan ges intravenöst. Oral administrering av dantrolen har godkänts av FDA för profylaktisk oral administrering före operation. Dantrolen används för kronisk spasticitet och dess effektivitet vid malign hypertermi verkar vara relaterad till dess verkan på skelettmuskulaturen där den associerar excitationskontraktionskopplingen, förmodligen genom att störa frisättningen av Ca(2+) från sarkoplasmatisk retikulum.

Schmitt et al. (1974) rapporterade en familj där 2 barn hade dött av malign hyperpyrexi. Skelettmuskelbiopsi från Fadern och bror till propositi visade en minskning av muskeladenylatkinas (AK2; 103020). Schmitt et al. (1974) föreslog att malign hyperpyrexi kan utvecklas hos patienter med minskad AK2 på grund av oförmåga att regenerera ATP. I 3 överlevande av malign hypertermi och i 5 släktingar till överlevande som visade ett positivt koffeinkontrakt test, Cerri et al. (1981) fann ingen brist på muskeladenylatcyklas. I kontrast, Willner et al. (1981) fann att aktiviteten av adenylatcyklas och innehållet i cyklisk AMP var onormalt högt i skelettmuskulaturen hos patienter med malign hypertermi. De föreslog att sekundär modifiering av proteinfosforylering kunde förklara observerade avvikelser av fosforylasaktivering och sarkoplasmatisk retikulumfunktion i störningen.

notera att MHS i grisen (se djurmodell) är kopplad till glukosfosfatisomeras (GPI; 172400) som tillhör en länkgrupp bevarad hos ryggradsdjur, McCarthy et al. (1989, 1990) undersökte mänsklig kromosom 19, som bär GPI-genen, i flera familjer med MHS. De fann att MHS är tätt kopplad till CYP2A (122720) (maximal lod på 5, 65 vid theta = 0) och flankeras av APOC2 (608083) och DNA-markör S9. Författarna drog slutsatsen att både mänskliga och svin MHS beror på mutationer i homologa gener.

MacLennan et al. (1990) rapporterade koppling av flera MHS-familjer till kromosom 19-markörer, inklusive markörer inom RYR1-genen (lod-poäng på 4,20) på ett Kopplingsavstånd på 0,0 cM. Författarna drog slutsatsen att den grundläggande defekten i MHS finns i RYR1-genen. Noterar att RYR1-genen kartlägger till kromosom 19q, vilket är synteniskt för kandidatgenen för malign hypertermi på svinkromosom 6, MacKenzie et al. (1990) föreslog också att RYR1-genen kan vara orsaken till mänsklig MHS.

genetisk heterogenitet

i 3 orelaterade familjer med MHS, Levitt et al. (1991) utesluten koppling av MHS-fenotypen till loci på 19q13.1, vilket indikerar genetisk heterogenitet. Fagerlund et al. (1992) studerade 8 svenska MH-familjer med avseende på en BanI RFLP av RYR1-genen (kallad av dem CRC för kalciumfrisättningskanal i sarkoplasmatisk retikulum). Tre av familjerna var informativa för genetisk koppling och 2 av dem visade rekombinanter, vilket indikerar att mutationen i dessa familjer inte fanns i RYR1-genen. Deufel et al. (1992) och Iles et al. (1992) utesluter nära koppling till RYR1 i 2 Bayerska MHS-familjer med MHS respektive i 2 ytterligare MHS-familjer. Arbetet med Levitt et al. (1992) föreslog att minst 3 separata loci är ansvariga för mottaglighet för malign hypertermi.

eftersom fenotypiska och genotypiska data i vissa stamtavlor är diskordanta, Robinson et al. (2000) föreslog att mottaglighet för malign hypertermi är beroende av effekterna av mer än en gen. Med hjälp av överföringsjämviktstestet i en studie av 130 MH kärnfamiljer bedömde de involveringen av 8 maligna hypertermi kandidatlokaler: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900) och dystrofin (300377). Författarna drog slutsatsen att resultaten pekade på variation i mer än en gen som påverkar MH-mottaglighet i enskilda familjer. Med hjälp av familjens stratifieringsdata, Robinson et al. (2003) bekräftade en roll i MH-mottaglighet för loci på kromosomer 5 och 7 i RYR1-länkade familjer, med påverkan av kromosomer 1 och 3 är mindre tydliga.

i flera svinraser som uppvisade arv av malign hypertermi, Otsu et al. (1991) och Fujii et al. (1991) identifierade en a615r-mutation i Ryr1-genen. I 1 av 35 kanadensiska familjer med malign hypertermi, Gillard et al. (1991) identifierade heterozygositet för samma mutation, som är A614R (180901.0001) hos människor.

hos patienter med malign hypertermi, Manning et al. (1998) identifierade 4 intilliggande mutationer i RYR1-genen: R2163C (180901.0010), R2163H (180901.0011), V2168M (180901.0013) och T2206M (180901.0014).

Monnier et al. (2005) identifierade 11 nya varianter i RYR1-genen i drabbade familjemedlemmar med MHS1. De flesta mutationer grupperade i MH1-och MH2-domänerna i RYR1-genen.

King-Denborough syndrom

hos en patient med King-Denborough syndrom, D ’ Arcy et al. (2008) identifierade en heterozygot mutation i RYR1-genen (180902.0038).

Nelson och Flewellen (1983) citerade en frekvens av malign hypertermi på 1 av 15 000 anestetiska administreringar till barn och 1 av 50 000 till 100 000 hos vuxna.

den internationella förekomsten av malign hypertermi uppgavs av Hogan (1997) vara 1 av 50 000 anestetika. Barn har särskild risk, med cirka 1 av 5 000 till 10 000 pediatriska anestetika som använder triggerläkemedel komplicerade av malign hypertermi. En högre förekomst påträffas i geografiskt definierade populationer, såsom invånare i nord-centrala Wisconsin, aboriginska invånare i North Carolina, dalbor i delar av Österrike och ättlingar till bosättare i Quebec.

Ohnishi och Ohnishi (1994) redigerade en omfattande multiauthored avhandling om malign hypertermi. Historien om den maligna Hyperthermia Association i USA och den brittiska maligna Hyperthermia Association berättades i separata kapitel.

den maligna hypertermi som uppstår på grundval av en genetisk defekt hos Landrace-grisar är inte bara kliniskt identisk med det mänskliga syndromet utan också identisk i många av de biokemiska egenskaperna (Britt och Kalow, 1970). Smith och Bampton (1977) drog slutsatsen att det maligna hypertermi-syndromet är autosomalt recessivt hos grisar.

Foster et al. (1989) visade att sarkoplasmatisk retikulum från muskel av svin med mottaglighet för malign hyperpyrexi var bristfällig i inositol 1,4,5-trisfosfatfosfatas, vilket leder till höga intracellulära koncentrationer av inositol 1,4,5-trisfosfatfosfatas och kalciumjoner. Halotan hämmade enzymet och ökade ytterligare myoplasmatisk inositol 1,4,5-trisfosfat och kalciumjonkoncentrationer, vilket gav de kliniska egenskaperna hos malign hyperpyrexi.