PMC

kliniska data

Duloxetin godkändes för behandling av GAD av både US Federal Drug Administration och de brittiska myndigheterna i början av 2007. Trots detta godkännande finns det relativt lite publicerade data för att stödja dess användning i detta tillstånd, även om det i förväg förväntas vara effektivt med tanke på liknande data för andra ”dubbelverkande” föreningar såsom venlafaxin. Det har spekulerats i att alla SNRI-antidepressiva medel (venlafaxin, duloxetin, milnacipran) kan ha liknande effekt över en rad tillstånd inklusive depression, kronisk smärta, PTSD, panikstörning och social ångestsyndrom (Stahl et al 2005; Baldwin 2006).

bland de första indikationerna på att duloxetin kan vara lämpligt för behandling av ångestsymtom var en analys av dess effekt i försök med egentlig depression (Dunner et al 2003). Fyra placebokontrollerade studier utvärderades och dess potentiella ångestdämpande effekt bedömdes utifrån förändringarna på ångest/somatiseringsfaktorn och psykisk ångest (punkt 10) i Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). I två av studierna (Goldstein et al 2002; Goldstein et al 2004) var data från Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) också tillgängliga. Inom begränsningarna för datamängden (uteslutning av patienter med primär ångestsyndrom under de senaste 12 månaderna) var duloxetin effektivare än placebo när det gällde att lindra ångestsymtom hos dessa deprimerade patienter. Dosen av duloxetin varierade från 40 till 120 mg/dag. Studien kunde inte bedöma om effekten på ångestsymtom inträffade oberoende av effekten på symtomen på depression. I denna poolade jämförelse noterades också att duloxetin var effektivare än något av jämförelseläkemedlen paroxetin och Fluoxetin. För båda jämförelsepreparaten fastställdes dosen och antalet patienter var mindre än det totala antalet patienter som behandlades med antingen duloxetin eller placebo. Möjligheten att resultatet uppstår på grund av en statistisk artefakt kan inte förbises.

nya kliniska studier har undersökt effekten av duloxetin för behandling av patienter med GAD. Var och en av studierna använde liknande diagnostiska kriterier (DSM-IV bestämd med hjälp av Mini International Neuropsychiatric Interview) för att säkerställa att patienter endast uppfyllde kriterierna för GAD. I synnerhet patienter uteslöts om de uppfyllde kriterierna för en nyligen (inom de senaste 6 månaderna) egentlig depression eller missbruk. En historia under det senaste året av panikstörning, posttraumatisk stressstörning eller ätstörning var också ett uteslutningskriterium. Således kan patienter som inkluderades i studien ha haft en livstid komorbiditet av andra humörsjukdomar med GAD men inte en aktuell komorbiditet. En livstidshistoria av psykotiska, bipolära eller tvångssyndrom var ett ytterligare diagnostiskt uteslutningskriterium. För att säkerställa att ångestsymtom dominerade den kliniska bilden var patienterna skyldiga att ha en Covi-Ångestpoäng (CAS) >9 och inget objekt i Raskin Depression Scale >3 vid baslinjen. Dessutom uteslöts patienter med Axis II-diagnos från studierna. Studierna och deras huvudsakliga resultat sammanfattas i Tabell 1.

Duloxetin jämfördes med placebo i en 9-veckors, dubbelblind, flexibel dosstudie på 513 patienter som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för GAD (Koponen et al 2007). Efter en screening-och tvättfas på upp till 30 dagar gick patienterna in i en enblind placebofas på 1 vecka. En akut behandlingsfas på 9 veckor följde tillsammans med en 2-veckors utsättningsfas. Patienterna fick slumpmässigt behandling med 60 mg en gång dagligen, 120 mg en gång dagligen duloxetin eller placebo. Den totala ham-a-poängen användes vid bedömningen av effekt men ingick inte i inträdeskriterierna. Patienterna stratifierades dock enligt HAM-en total poäng < eller 22 22 och rekryterades från 42 polikliniker i 7 länder. Studiebesök genomfördes vid vecka 1, 2, 4, 6 och 9 i den dubbelblinda behandlingsfasen. Bedömning av effekten av behandlingar baserades på förändringen i den totala HAM-a-poängen från baslinjen utöver ett antal sekundära parametrar: HAM-a psykiska och somatiska faktorer; sjukhus ångest och Depression skala (HADS); Patient och kliniker Global Impression-Improvements scales; Sheehan Disability Scale. För kontinuerliga effektvariabler användes en analys av kovarians för att bedöma förändring från baslinjen. Dessutom utfördes en analys av blandade effekter upprepade åtgärder för att bedöma förändring över tid. Statistiskt signifikant större skillnader observerades för minskning av ångestsymtom hos patienter som behandlades med endera dosen av duloxetin än för placebo (p < 0, 001). Skillnaderna i genomsnittliga HAM-a-poäng från baslinjen var > 4 poäng större hos duloxetin än hos placebobehandlade patienter. I denna studie kunde effektstorleken inte beräknas eftersom variansen i HAM-a change-poängen inte rapporterades. Baserat på en 50% minskning av ham-A-poäng från baslinjen var svarsfrekvensen 58% för duloxetin 60 mg, 56% för duloxetin 120 mg och 31% för placebo (p < 0, 001). Remission definierades som att uppnå en HAM-a-poäng 7 vid slutpunkten. Baserat på detta kriterium uppnådde 31% av duloxetin 60 mg, 38% duloxetin 120 mg och 19% av placebobehandlade patienter remission. Det föreföll inte finnas någon klinisk fördel för den högre dosen av duloxetin, sett till remission, jämfört med den lägre dosen. Statistiskt sett fanns inga skillnader mellan de två duloxetindoserna för någon av de använda effektmåtten. I alla sekundära effektvariabler var duloxetin 60 och 120 mg statistiskt överlägsen placebo. Större funktionsförbättringar observerades i båda duloxetingrupperna jämfört med placebo (p < 0, 001) baserat på förändringen från baslinjen i Sheehan Invaliditetsskalan. Data tyder på att duloxetin dämpade symtomen på GAD.

en liknande dubbelblind, placebokontrollerad studie av duloxetin utfördes på patienter med en DSM-IV-diagnos av GAD under en 10-veckorsperiod (Rynn et al 2007). Patienter rekryterades från 27 polikliniska behandlingscentra i USA. För att vara berättigad till studien, förutom att uppfylla DSM-kriterier, var patienterna också tvungna att uppfylla vissa svårighetsgrader: Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S) 2; Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) anxiety subscale 10; CAS 9; och cas total >Raskin Depression Scale. Efter en screening-och tvättfas på upp till 30 dagar gick patienterna in i en enblind placebofas på 1 vecka. En akut behandlingsfas på 10 veckor följde tillsammans med en 2-veckors utsättningsfas. Det primära effektmåttet var HAM-a totalpoäng administrerat vid varje besök (vecka 1, 2, 4, 7 och 10). Sekundära resultat fokuserade på förbättringar i övergripande symptom svårighetsgrad och global funktion. Ett flexibelt doseringsschema antogs, så att maximalt 120 mg/dag duloxetin kunde uppnås. Den primära effektvariabeln var den genomsnittliga förändringen från baseline till endpoint i den totala HAMA-a-poängen. Statistiska skillnader bedömdes med hjälp av analys av co-varians, medan förändring över tid bedömdes med en blandad effekt upprepade måttmetod. Totalt 168 patienter behandlade med duloxetin och 159 behandlade med placebo inkluderades i de statistiska analyserna. En statistiskt signifikant skillnad mellan duloxetin och placebo sågs vid behandlingsvecka 2 (p < 0, 001). Statistiskt signifikanta skillnader var uppenbara vid endpoint för förändringen i totala ham-a-poäng som observerades hos duloxetin (8, 12) och placebo (5, 89) behandlade patienter (p < 0, 05). Liknande eller större skillnader observerades för HAM-a-faktorer och föremål. Det var inte möjligt att beräkna en effektstorlek för denna studie eftersom variansen i förändringspoängen inte rapporterades. Baserat på de genomsnittliga förändringarna i HAM-a-poängen jämfört med den tidigare studien, verkade effekten av duloxetin inte vara lika robust. Svaret, definierat som en 50% reduktion av ham-a-poäng från utgångsvärdet, var 40% för duloxetin och 32% för placebo (p < 0, 05). När det gäller remission, en HAM-a-poäng vid endpoint 7, fanns det dock ingen statistiskt signifikant skillnad mellan duloxetin (28%) och placebo (23%). Den genomsnittliga slutliga dosen av duloxetin vid endpoint var 101, 9 mg/dag och majoriteten av patienterna (58%) uppnådde 120 mg/dag. Trots möjligheten i denna studie att undersöka dosresponseffekter för duloxetin gjordes ingen sådan analys. Studien tyder på att duloxetin kan ha en blygsam effekt vid korttidsbehandling av GAD.

Duloxetin 60 till 120 mg/dag jämfördes med venlafaxin XR (75-225 mg/dag) och placebo under 10 veckor hos vuxna patienter som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för sjukdomen (Hartford et al 2007). Nästan 500 patienter tilldelades slumpmässigt duloxetin (n = 160), venlafaxin XR (n = 164) eller placebo (n = 161) och effekten bedömdes av förändringen i Ham-A-betyg från baseline till slutpunkt. För utvärdering av statistisk signifikans av förändring användes en analys av kovarians. Större förbättring observerades både i grupperna duloxetin (p < 0, 01) och venlafaxin (p < 0, 001) än i placebobehandlade patienter. Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna duloxetin och venlafaxin. Cohens d användes för att beräkna en effekt för denna studie baserat på den rapporterade genomsnittliga (och standardavvikelsen) förändringen från baslinjen i HAM-a-poängen för patienter i de tre behandlingsarmarna. För duloxetin 60 till 120 mg/dag jämfört med placebo var Cohens d 0, 30 (95% konfidensintervall 0, 08 till 0, 52) och för venlafaxin 72 till 225 mg/dag jämfört med placebo Cohens d beräknades som 0, 37 (95% ki 0, 15–0, 59). Dessa effektstorlekar liknar de som rapporterats i en ny metaanalys för antidepressiv behandling av GAD (Hidalgo et al 2007). För jämförelsen av duloxetin och venlafaxin var Cohens d 0,07 (95% ki -0,15 till 0,29), vilket tyder på ingen skillnad i effekt mellan de två läkemedlen. Avbrytande av behandling för biverkningar var större i duloxetin (14.2%) och venlafaxin (11, 0%) grupper än för placebogruppen (1, 9%). Å andra sidan var den totala avbrytningsgraden av någon anledning inte annorlunda för de tre grupperna. Efter nedtrappning av läkemedlet under en 2-veckorsperiod i slutet av studien förekom signifikant fler framväxande biverkningar för venlafaxinbehandlade patienter (26, 9%) än för antingen duloxetin (19, 4%) eller för placebo (15, 8%). Duloxetin var likvärdigt med venlafaxin vid symtomatisk lindring av GAD och båda gav större lindring än placebo.

en ytterligare jämförande studie av duloxetin och venlafaxin utfördes på 33 platser utanför USA (Nicolini et al 2008). Diagnostiska kriterier var väsentligen desamma som de som användes i de tidigare studierna med ham-A-skalan som primär effektmått. Sekundära effektmått bedömdes utifrån de psykiska och somatiska ångestfaktorerna för HAM-A, Sheehan Disability Scale, HADS, CGI-i och Patient Global Impression Improvement (PGI-I) skalor. Patienterna avslutade en 3-till 30-dagars screeningfas och fick sedan slumpmässigt duloxetin 20 mg en gång dagligen, duloxetin 60 till 120 mg en gång dagligen, venlafaxin 75 till 225 mg en gång dagligen eller placebo. För den högre duloxetindosgruppen och för venlafaxin titrerades dosen efter behandlingssvar under hela behandlingsperioden på 10 veckor. Statistiska analyser genomfördes på avsikten att behandla befolkningen. Den primära effektanalysen var förändringen från baslinjen i HAM – a totalpoäng, som jämfördes mellan behandlingsgrupper med användning av en analys av kovarians (ANCOVA) – modell med behandling och utredare som fasta effekter och baslinjepoäng som kovariat. En blandad modell upprepade måttanalys utfördes också. Baserat på locf-och blandade modeller visade analyserna alla tre aktiva behandlingsgrupperna en statistiskt signifikant skillnad från placebo när det gäller att minska HAM-A-totalpoängen (duloxetin 20 mg jämfört med placebo p < 0, 01; duloxetin 60-120 mg och venlafaxin jämfört med placebo p < 0, 001). Liknande resultat erhölls också för psykiska och somatiska ångestfaktorer. För effektstorleksberäkningar användes Cohens D. För jämförelse mellan duloxetin 20 mg och placebo var d 0,34 (95% ki 0,08–0,61) och för duloxetin 60 till 120 mg och placebo var d 0,42 (95% ki 0,20–0,62). Båda effektstorlekarna liknade den som kunde beräknas för jämförelse av venlafaxin och placebo (d = 0, 44; 95% CI 0, 22-0, 66). Det fanns inga skillnader mellan venlafaxin och duloxetin 20 mg/dag (d = 0, 09; 95% CI -0.18 till 0, 36) eller duloxetin 60 till 120 mg/dag (d = 0, 02; 95% ki -0, 20 till 0, 25) baserat på beräkningen av Cohens d. på liknande sätt var duloxetin 20 mg och duloxetin 60 till 120 mg inte olika (d = 0, 07; 95% ki -0, 20 till 0, 34). Återigen ger studien bevis för effekten av duloxetin vid behandling av GAD minst lika effektiv som venlafaxin.

duloxetin jämfördes med venlafaxin hos vuxna patienter med GAD med icke-inferioritetskriterier (Allgulander et al 2008). I denna rapport data från två tidigare försök (se Hartford et al 2007; Nicolini et al 2008) kombinerades och sex icke-underlägsenhetskriterier fastställdes av en oberoende (av läkemedelstillverkaren) expertpanel. Konsensuspanelens rekommendationer om icke-underlägsenhet noteras i Tabell 2. De fyra första kriterierna måste uppfyllas innan de två sista övervägdes. Den statistiska analysen använde HAM – a-poängen som det primära resultatmåttet medan non-inferiority-analyserna använde en nedre gräns för en ensidig 97.5% konfidensintervall för skillnaden mellan testinterventionen och referensinterventionen som rekommenderas av International Committee on Harmonization (ICH 1998). Den primära analysen utfördes på patienter per protokoll som behandlades med duloxetin (n = 239) eller venlafaxin XR (n = 262). Per-protokollprovet definierades som patienter som hade avslutat minst 4 veckors behandling, hade baslinje och post-baslinje HAM-A-betyg efter minst 4 veckors behandling och hade inga protokollöverträdelser som bedömdes potentiellt påverka analysen eller slutsatserna. Duloxetin 60 till 120 mg/dag uppfyllde alla statistiska och kliniska kriterier för non-inferiority med en genomsnittlig skillnad i ham-a total poängförbättringar mellan duloxetin och placebo på -3, 8, jämfört med skillnaden mellan venlafaxin XR och placebo på -3, 6 poäng. Att subtrahera de två läkemedels-placebo-medelskillnaderna gav en punktuppskattning på 0, 20 skinka-en total poängpoäng till förmån för duloxetin. Den nedre gränsen för konfidensintervallet för denna punktuppskattning var -1,28 i provet per protokoll som låg inom den förutbestämda -1,5-marginalen. Således uppfylldes kriteriet för icke-underlägsenhet. Svarsfrekvensen för duloxetin, venlafaxin XR och placebo var 56%, 58% respektive 40%.

en ytterligare poolad analys av data från de fyra kliniska studierna utfördes för att undersöka effekten och toleransen för duloxetin hos äldre patienter (Davidson et al 2008). Från databasen fanns 73 patienter (45 slumpmässigt tilldelade duloxetin och 28 till placebo) äldre än 65 år. Detta representerade en relativt liten andel (4,9%) av den totala behandlade befolkningen. Jämfört med placebobehandlade patienter hade duloxetinbehandlade patienter statistiskt signifikant större förbättringar för HAM-a-totalpoängen (p < 0, 05) och psykiska (p < 0.05) men inte somatiska ångestfaktorer. Baserat på de rapporterade förändringspoängen från baslinjen till slutpunkten för den totala HAM-a–poängen beräknades Cohens d som 0,56 (95% CI 0,04-1,02), vilket ligger inom intervallet som rapporterats för andra anxiolytiska medel (Hidalgo et al 2007). I denna patientpopulation fanns höga utsättningsfrekvenser för biverkningar (22, 2% för duloxetin jämfört med 0% för placebo). Utvärderingar i populationer av äldre patienter är av ytterligare intresse, särskilt med tanke på att GAD sägs vara den vanligaste ångeststörningen hos vuxna i åldern 55 år eller mer (Carter et al 2001).

två poolade analyser av placebogrupperna i de kontrollerade studierna utfördes för att undersöka duloxetins effekt och effekt på funktionella resultat. Patienter som tilldelats venlafaxinarmen i Hartford et al (2007) – studien inkluderades inte i den poolade analysen. Den poolade analysen gav en databas med 668 patienter behandlade med duloxetin 60 till 120 mg/dag och 495 patienter behandlade med placebo i upp till 10 veckor. Vad gäller effekt förbättrades duloxetinbehandlade patienter statistiskt signifikant mer från baseline till endpoint än placebobehandlade patienter (11, 1 poäng mot 8, 0 poäng på HAMA-A-skalan; p < 0, 001; ANCOVA) (Allgulander et al 2007). Författarna föreslår att sådana förbättringar är kliniskt viktiga som representerar en minskning av baslinjens svårighetsgrad av ångest med ungefär en halv. Remission av symtom uppnåddes av ungefär en tredjedel av patienterna som behandlades med duloxetin. Både psykiska och somatiska ångest sub-skalor av HAM-a skala förbättrades. Med hjälp av de data som rapporterats i denna poolade analys var det möjligt att beräkna en effektstorlek för baseline HAM-a-poäng samt behandlingens slutpunkt HAM-A-poäng. Vid baslinjen var effektstorleken 0,01 (Cohens d = 0,02). Grupperna var väl matchade och inte signifikant olika. Vid slutpunkten var effektstorleken 0,18 (Cohens d = 0,37). Effekten av duloxetin i GAD kan betraktas som relativt blygsam baserat på den poolade analysen, särskilt jämfört med effektstorlekarna beräknade i de senaste metaanalyserna för antidepressiva medel som används vid behandling av GAD (Mitte et al 2005; Hidalgo et al 2007).

tillsammans med förbättringarna i ångestsymtomatologi självrapporterade bedömningar av psykosocial funktion förbättrades också signifikant i en poolad analys (Endicott et al 2007). I var och en av de tre studierna mättes Sheehan Disability Scale (SDS), inklusive subscales global functioning, work/school life, social life och family home responsibility, och visade en minskning till mild svårighetsgrad hos de duloxetinbehandlade patienterna jämfört med måttlig svårighetsgrad hos de placebobehandlade patienterna. För duloxetinbehandlade patienter uppnådde 47% SDS global score, 5 (vilket indikerar ett normativt intervall), jämfört med 28% av de placebobehandlade patienterna. Duloxetinbehandlade patienter rapporterade en större förbättring av livskvaliteten, mätt med Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire Short Form (Q-LES-Q-SF), än placebobehandlade patienter (p < 0, 01; ANOVA). Uppgifterna tyder på att inte bara symtomatiska förbättringar uppnås av patienter som behandlas med duloxetin utan att dessa förbättringar påverkar social funktion och livstillfredsställelse.