G & H ce terapii medicale sunt disponibile în prezent pentru a trata sindromul intestinului iritabil?
MC majoritatea opțiunilor de tratament disponibile în prezent pentru sindromul intestinului iritabil (IBS) se concentrează pe ameliorarea simptomelor individuale. Pacienților cu IBS predominant de Constipație (IBS-C) li se pot administra laxative osmotice, inclusiv substanțe polietilen glicol; agoniști de guanilat ciclază-C, cum ar fi linaclotida (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals/Allergan) și plecanatida (Trulance, Synergy Pharmaceuticals); sau un activator de canale de clorură, cum ar fi lubiprostone (Amitiza, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.).
pacienții cu IBS predominant diaree (IBS-D) sunt tratați cu opioide; loperamida este medicamentul standard fără prescripție medicală. Eluxadoline (Viberzi, Allergan Holdings) a primit recent aprobarea de la US Food and Drug Administration (FDA), și alosetron, un antagonist 5-HT3, este un medicament mai vechi, care a fost aprobat pentru IBS-D. Important, atât eluxadolina, cât și alosetronul sunt asociate cu avertismente din partea FDA cu privire la riscurile de pancreatită, în special la pacienții cu colecistectomie anterioară sau, respectiv, colită ischemică.
medicamentele utilizate pentru tratarea durerii asociate cu IBS-D (adică antidepresive și modulatoare de durere) acționează central, ceea ce înseamnă că funcționează în sistemul nervos central. Această abordare analgezică funcționează asupra creierului pentru a încerca să reducă durerea care apare în intestin. De remarcat, aceste medicamente nu sunt aprobate pentru a trata durerea IBS și, prin urmare, sunt utilizate în afara etichetei.
simptomele care se învârt în jurul balonării și distensiei pot fi tratate cu diete, inclusiv dieta oligo–, di-și monozaharidă și poliol, precum și antibiotice și probiotice. Cu toate acestea, dovezile care susțin utilizarea acestor abordări sunt relativ limitate, având în vedere studiile clinice mici în care au fost testate, comparativ cu studiile mari care au testat ceilalți agenți farmacologici menționați anterior.
G& H De ce sunt necesare noi terapii pentru IBS?
Mc terapia nouă este necesară în special în domeniul ameliorării durerii, deoarece medicamentele utilizate în prezent vizează mecanismele senzoriale ale durerii din creier, spre deosebire de durerea care apare în tractul gastro-intestinal. Antidepresivele și analgezicele cu acțiune centrală pot afecta funcțiile sistemului nervos central, ducând la modificări ale cunoașterii, nivelului de conștientizare și somnolenței, printre alte efecte adverse potențiale. Modulatorii durerii sau analgezicele care vizează predominant, dacă nu exclusiv, tractul gastro-intestinal (adică analgezice viscerale), mai degrabă decât sistemul nervos central, ar fi benefice.
G&H ce agenți terapeutici sunt în curs pentru IBS?
MC cel puțin 4 agenți terapeutici sunt acum în curs de pregătire pentru tratamentul IBS. Primul este un inhibitor al schimbătorului de sodiu/hidrogen (tenapanor, Ardelyx) indicat pacienților cu IBS-C; tenapanor acționează prin inhibarea absorbției de sodiu în mucoasa colonului pentru a modifica fluiditatea conținutului intestinului. Un alt agent în conductă este un antagonist al receptorilor de neurokinină-2 (ibodutant, Grupul Menarini) și folosește o abordare analgezică viscerală pentru utilizare la pacienții cu IBS-D. Studiile de fază 2b au fost finalizate cu acest medicament. Un al treilea agent care este explorat în prezent în studii cu un singur centru în Europa este antagonistul receptorilor histaminici H1 ebastină, care funcționează ca un analgezic visceral bazat pe studii de dovadă a conceptului la animale și oameni. Există alte antihistaminice nonsedating disponibile ca over-the-counter medicamente în Statele Unite. Dacă acest agent demonstrează succes, are potențialul de a reduce senzația de durere care apare în tractul gastro-intestinal fără a provoca efecte secundare centrale, cum ar fi sedarea. Ultimul agent este o combinație biomarker-terapeutică care include un test de sânge de screening (de exemplu, serul C4 sau serul fgf19) și oferă o abordare diagnostică pentru identificarea diareei cu acid biliar în rândul pacienților care prezintă IBS-D. Există acum dovezi destul de bune că 1 din 4 pacienți cu IBS-D are anomalii în metabolismul sau absorbția acidului biliar, iar testele de sânge de screening ar putea fi utilizate pentru a identifica pacienții care au o anomalie în homeostazia sau sinteza acidului biliar. Diagnosticul pozitiv ar fi apoi combinat cu un sechestrant al acidului biliar (de exemplu, colestiramină, colestipol, colesevelam ) sau un agonist al receptorului x farnesoid, cum ar fi acidul obeticholic (Ocaliva, Intercept), un medicament aprobat în prezent pentru tratamentul colangitei biliare primare. Această abordare combinată de diagnostic și terapeutică va indica tratamentul optim pentru pacientul individual care are malabsorbție de acid biliar, mai degrabă decât tratarea empirică a tuturor pacienților și speranța pentru cele mai bune.
G & H ce arată datele studiilor privind siguranța acestor medicamente și efectele lor adverse?
MC riscul de colită ischemică la pacienții tratați cu alosetron este estimat la aproximativ 1 din 800 de pacienți. Prin sistemul de raportare a evenimentelor adverse FDA, un program de supraveghere instituit de FDA, se pare că pacienții tratați cu eluxadolină sunt expuși riscului de a dezvolta pancreatită, deși prevalența nu este complet clară. Drept urmare, FDA a emis un avertisment la începutul acestui an, afirmând că acest medicament nu trebuie utilizat pentru a trata pacienții cu IBS-D care și-au îndepărtat vezica biliară. Cu toate acestea, este posibil ca medicamentul să inducă pancreatită chiar și la pacienții care încă mai au vezica biliară; într-adevăr, pancreatita este un efect advers cunoscut al agoniștilor receptorului-opioid de la VIII cauzat de inducerea spasmului sfincterului Oddi. În general, este important să rețineți că IBS de obicei nu duce la pierderi de vieți omenești sau consecințe negative semnificative sau morbiditate. Studiile clinice care au fost efectuate au identificat ocazional efecte adverse cu o frecvență de numai 1 din 500 sau 1 din 1000 de pacienți. Astfel, există o posibilitate distinctă, atunci când se efectuează un program de studiu de fază 3 cu 1500 până la 2000 de pacienți, ca un efect advers relativ rar să nu poată fi identificat în timpul studiului.
G & H cum se compară aceste terapii în ceea ce privește eficacitatea?
MC din punct de vedere al eficacității, percepția mea este că medicamentele aprobate mai recent par să aibă o eficacitate relativ similară, mai ales atunci când le comparăm folosind aceleași criterii finale ale studiului clinic. De exemplu, loperamida este foarte eficientă pentru diaree, dar nu s-a dovedit a fi eficientă pentru componenta durerii IBS-D. Cu toate acestea, eluxadolina, care este eficientă pentru tratamentul diareei, nu a demonstrat un efect semnificativ numai asupra durerii, deși există un efect asupra obiectivului compozit al durerii și diareei în comparație cu placebo. În timp ce această eficacitate asupra obiectivului compozit poate sugera un beneficiu mai mare în comparație cu loperamida, este important de menționat că studiile mai vechi efectuate cu loperamidă nu au evaluat niciodată obiectivul combinat și, de fapt, un studiu a arătat un beneficiu cu loperamida asupra ameliorării durerii. Astfel, pentru tratarea diareei singure, eluxadolina și loperamida par a fi similare.
eficacitatea relativă a medicamentelor pentru constipația idiopatică cronică (mai degrabă decât IBS-C) a fost evaluată utilizând meta-analiza rețelei. Acest lucru a sugerat că medicamentele aprobate lubiprostone, linaclotide, tegaserod, bisacodil și picosulfat de sodiu și medicamentele experimentale prucalopride, velusetrag și elobixibat au o eficacitate similară pentru criteriile finale primare, care au fost cel puțin 3 mișcări intestinale spontane complete (CSBMs) pe săptămână și o creștere față de valoarea inițială cu cel puțin 1 CSBM pe săptămână. În ceea ce privește agoniștii guanilat ciclază-C sau activatorii canalului de clorură pentru IBS-C (adică plecanatidă, linaclotidă, lubiprostonă), există o eficacitate similară pentru ameliorarea constipației și, eventual, reducerea durerii cu lubiprostonă. Cu toate acestea, este important să rețineți că nu există comparații cap-la-cap ale acestor medicamente. Astfel, alegerea tratamentului este adesea determinată de ceea ce pacientul poate tolera și de efectele adverse asociate cu fiecare medicament. Unele studii au susținut că linaclotida provoacă mai multă diaree în comparație cu plecanatida, dar metodele de evaluare a acestui efect advers au fost diferite în studiile cu aceste 2 medicamente și nu se poate face o comparație strictă. În plus, doza de linaclotidă poate fi titrată mai mică dacă pacientul prezintă diaree, deoarece există 3 doze aprobate care au un efect benefic asupra constipației. Un număr de pacienți care primesc lubiprostonă prezintă greață, care poate fi un factor în determinarea medicamentului care trebuie administrat pacienților cu IBS-C.
G&H care credeți că sunt cele mai interesante ținte din peisajul de tratament emergent?
MC cred că nevoia majoră nesatisfăcută este componenta durerii IBS; prin urmare, țintele care au fost cele mai interesante pentru mine sunt antagonistul receptorului neurokininei-2 (adică ibodutantul) și antagonistul receptorilor histaminici H1 (adică ebastina), care par a fi mai specifice pentru țintele periferice ale durerii viscerale. Aceste zone emergente vor transpira, sperăm, în opțiuni benefice pentru tratamentul pacienților cu durere în asociere cu IBS.
G & H care este rolul acizilor biliari la pacienții cu IBS și cum se compară cu utilizarea biomarkerilor?
MC o analiză sistematică a literaturii de specialitate—bazată pe studii din mai multe țări—arată că, în medie, 25% până la 33% dintre pacienții cu IBS-D prezintă dovezi ale creșterii sintezei acizilor biliari sau ale malabsorbției acizilor biliari. În trecut, pacienții care au prezentat un răspuns slab la loperamidă pentru gestionarea diareei ar primi un studiu cu un sechestrant pentru acizii biliari. Provocarea a fost că sechestranții acidului biliar sunt nespecifici și au alte efecte care nu pot fi legate de legarea acizilor biliari; prin urmare, la un pacient cu beneficii simptomatice, nu era sigur dacă medicamentul trata malabsorbția acidului biliar. Disponibilitatea testelor de sânge de screening ca biomarkeri pentru malabsorbția acidului biliar (de exemplu, serul de dimineață C4 sau serul fgf19) ar putea juca un rol major în ceea ce privește selectarea pacienților pentru terapia sechestrantă a acidului biliar. Există, de asemenea, dovezi din studiile efectuate la Clinica Mayo că există un subgrup de pacienți cu IBS-C care au o deficiență de acizi biliari în colon. Este de conceput că, în viitor, aceasta ar putea fi o populație de pacienți la care clinicienii ar putea suplimenta acizii biliari pentru a normaliza funcția colonului prin acțiunea acestor laxative naturale. O alternativă ar fi un medicament experimental care inhibă transportorul acidului biliar ileal (de exemplu, elobixibat).
G & H cât de curând vor fi disponibile aceste medicamente pentru uz clinic?
MC medicamentele care sunt în prezent în curs de pregătire sunt la cel puțin 2 sau 3 ani distanță de a fi disponibile, deoarece studiile de fază 3 trebuie finalizate. Cu toate acestea, laboratoarele oferă acum măsurarea serului C4 și a altor biomarkeri ai acidului biliar și sunt disponibili lianți ai acidului biliar care sunt aprobați pentru alte indicații.
G & H care sunt provocările care afectează dezvoltarea medicamentelor IBS?
MC cea mai mare provocare din ultimele decenii a fost dificultatea de a dezvolta un model de dovadă a conceptului pentru durerea viscerală la om care prezice dacă un medicament va fi eficient în studiile clinice de fază 2b și fază 3. În prezent, domeniul nu are un model eficient și simplu prin care clinicienii pot testa noi entități medicamentoase în studii efectuate cu atenție în laborator pentru a vedea dacă medicamentele au un efect asupra durerii viscerale. Este probabil ca acest lucru să fi fost un factor de descurajare pentru a examina rapid eficacitatea analgezicelor viscerale și, în consecință, multe medicamente au intrat și au ieșit din Dezvoltare. De exemplu, talnetant și pexacerfont au vizat mecanismele de durere prin receptorii hormonului de eliberare a neurokininei și corticotropinei și au trecut prin studii mari de fază 2b sau fază 3 și, în cele din urmă, s – au dovedit a nu fi eficace.
G & H care sunt prioritățile cercetării în acest domeniu?
MC unul dintre principalele domenii care necesită concentrare continuă este ameliorarea durerii viscerale și utilizarea analgezicelor periferice active. Dezvoltarea unui model de dovadă a conceptului care poate fi testat la om ar fi, de asemenea, o modalitate de a avansa acest domeniu.
Dr.Camilleri efectuează studii de cercetare susținute de industrie cu alosetron, tegaserod, talnetant, pexacerfont, elobixibat, prucalopridă, velusetrag, linaclotidă și lubiprostonă. Cu toate acestea, nu are conflicte financiare personale.
a sugerat citirea
Camilleri M. noi ținte ale receptorilor pentru terapia medicală în sindromul intestinului iritabil. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(1):35-46.
Camilleri M, Boeckxstaens G. tratamentul dietetic și farmacologic al durerii abdominale în IBS. Gut. 2017;66(5):966-974.
Camilleri M, Chang L. Provocări la conducta terapeutică pentru sindromul intestinului iritabil: obiective și obstacole de reglementare. Gastroenterologie. 2008;135(6):1877-1891.
Peleman C, Camilleri M, Busciglio I, Burton D, Donato L, Zinsmeister AR. Tranzitul colonului și sinteza sau excreția acidului biliar la pacienții cu sindrom de colon iritabil-diaree fără malabsorbție a acidului biliar. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):720-727.e1.
Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Donato L, Lueke A, Camilleri M. Deficitul de acid biliar în subgrupul de pacienți cu sindrom de colon iritabil cu constipație pe bază de biomarkeri în probe serice și fecale . Clin Gastroenterol Hepatol. doi: 10.1016 / j. cgh.2017.06.039.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Carlson P, și colab. Caracteristicile de performanță ale măsurătorilor serice C4 și FGF19 pentru a exclude diagnosticul de diaree cu acid biliar în IBS-diaree și diaree funcțională. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(6):581-588.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Shin A, Saenger A. Metode de diagnosticare a malabsorbției acidului biliar în practica clinică. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(10):1232-1239.