G&H welke medische therapieën zijn momenteel beschikbaar voor de behandeling van prikkelbare darm syndroom?
MC de meeste momenteel beschikbare behandelingsopties voor Prikkelbare darmsyndroom (IBS) richten zich op het verlichten van individuele symptomen. Patiënten met constipatie-overheersende IBS (IBS-C) kunnen osmotische laxeermiddelen toegediend krijgen, waaronder polyethyleenglycolverbindingen; guanylaatcyclase-C-agonisten, zoals linaclotide (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals/Allergan) en plecanatide (Trulance, Synergy Pharmaceuticals); of een chloridekanaalactivator, zoals lubiprostone (Amitiza, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.).
patiënten met diarree-overheersende IBS (IBS-D) worden behandeld met opioïden; loperamide is de standaard vrij verkrijgbare medicatie. Eluxadoline (Viberzi, Allergan Holdings) ontving onlangs goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), en alosetron, een 5-HT3-antagonist, is een oudere drug die voor IBS-D. werd goedgekeurd. Belangrijk is dat zowel eluxadoline als alosetron worden geassocieerd met waarschuwingen van de FDA met betrekking tot risico ‘ s van pancreatitis, vooral bij patiënten met eerdere cholecystectomie of ischemische colitis, respectievelijk.
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van pijn geassocieerd met IBS-D (dat wil zeggen antidepressiva en pijnmodulatoren) werken centraal, wat betekent dat ze in het centrale zenuwstelsel werken. Deze pijnstillende benadering werkt op de hersenen om de pijn te verminderen die in de darm ontstaat. Van nota, zijn deze medicijnen niet goedgekeurd om de pijn van IBS te behandelen en, dus, worden gebruikt off-label.
symptomen rond opgeblazen gevoel en uitzetting kunnen worden behandeld met diëten, waaronder het laag–fermenteerbare oligo-, di-, en monosaccharide-en polyoldieet, evenals antibiotica en probiotica. Nochtans, is het bewijsmateriaal dat het gebruik van deze benaderingen steunt vrij beperkt gezien de kleine klinische proeven waarin zij zijn getest, in vergelijking met de grote proeven die de andere eerder genoemde farmacologische middelen hebben getest.
G& H Waarom zijn nieuwe therapieën nodig voor IB ‘ s?
MC nieuwe therapie is nodig, met name op het gebied van pijnverlichting, aangezien de geneesmiddelen die momenteel worden gebruikt gericht zijn op de sensorische mechanismen van de pijn in de hersenen in tegenstelling tot de pijn die ontstaat in het maagdarmkanaal. Antidepressiva en centraal werkende analgetica kunnen de functies van het centrale zenuwstelsel beïnvloeden, wat onder andere kan leiden tot veranderingen in cognitie, bewustzijnsniveau en slaperigheid. Pijn modulatoren of analgetica die zich voornamelijk richten, zo niet uitsluitend, het maagdarmkanaal (dwz, viscerale analgetica) in plaats van het centrale zenuwstelsel zou gunstig zijn.
G & H welke therapeutische middelen zijn in de pijplijn voor IBS?
MC er zijn nu ten minste 4 therapeutische middelen in de pijplijn voor de behandeling van IBS. De eerste is een natrium/waterstofwisselaar remmer (tenapanor, Ardelyx) geïndiceerd voor patiënten met IBS-C; tenapanor werkt door het remmen van natriumopname in de dikke darm slijmvlies om de vloeibaarheid van de inhoud in de darm te veranderen. Een andere agent in de pijplijn is een neurokinine-2 receptorantagonist (ibodutant, de Menarini-groep) en gebruikt een viscerale analgetische benadering voor gebruik bij patiënten met IBS-D. Fase 2B proeven zijn voltooid met dit medicijn. Een derde agent die momenteel in enig-centrumstudies in Europa wordt onderzocht is de histamine H1-receptorantagonist ebastine, die als viscerale pijnstiller werkt die op proof-of-conceptstudies in dieren en mensen wordt gebaseerd. Er zijn andere antihistaminica beschikbaar als over-the-counter medicijnen in de Verenigde Staten. Als dit middel succes toont, heeft het de potentie om pijnsensatie die in het maagdarmkanaal ontstaat te verminderen zonder centrale bijwerkingen zoals sedatie te veroorzaken. De laatste agent is een biomarker-therapeutische combinatie die een screening bloedtest (bijvoorbeeld, serum C4 of serum fgf19) omvat en biedt een diagnostische benadering om galzuurdiarree onder patiënten te identificeren die met IBS-D. voorstellen. Er is nu vrij goed bewijs dat 1 op de 4 patiënten met IBS-D afwijkingen in galzuurmetabolisme of absorptie heeft, en screening bloedonderzoek kan worden gebruikt om patiënten te identificeren die een afwijking in galzuur homeostase of synthese hebben. De positieve diagnose zou dan worden gecombineerd met een galzuurbindend middel (bijv. cholestyramine, colestipol, colesevelam ) of een farnesoid x-receptoragonist zoals obeticholic zuur (Ocaliva, Intercept), een drug die momenteel voor de behandeling van primaire galcholangitis wordt goedgekeurd. Deze gecombineerde diagnostische en therapeutische aanpak zal wijzen op de optimale behandeling voor de individuele patiënt die galzuur malabsorptie in plaats van empirisch behandelen van alle patiënten en hopen op het beste.
G& h Wat tonen de gegevens uit studies met betrekking tot de veiligheid van deze geneesmiddelen en hun bijwerkingen?
MC het risico op ischemische colitis bij patiënten behandeld met alosetron wordt geschat op ongeveer 1 op de 800 patiënten. Door middel van het FDA Adverse Event Reporting System, een surveillance programma opgezet door de FDA, lijkt het erop dat patiënten behandeld met eluxadoline zijn op het risico van het ontwikkelen van pancreatitis, hoewel de prevalentie is niet volledig duidelijk. Als gevolg daarvan gaf de FDA eerder dit jaar een waarschuwing waarin staat dat dit medicijn niet mag worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met IBS-D die hun galblaas hebben verwijderd. Het is echter mogelijk dat het medicijn pancreatitis kan veroorzaken, zelfs bij patiënten die nog steeds hun galblaas op hun plaats hebben; pancreatitis is inderdaad een bekend nadelig effect van μ-opioïdreceptoragonisten veroorzaakt door het induceren van spasme van de sfincter van Oddi. In het algemeen is het belangrijk om in gedachten te houden dat IBS meestal niet leidt tot verlies van leven of significante nadelige gevolgen of morbiditeit. In de klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd, werden af en toe bijwerkingen vastgesteld met een frequentie van slechts 1 op de 500 of 1 op de 1000 patiënten. Bij het uitvoeren van een fase 3-studieprogramma met 1500 tot 2000 patiënten is er dus een duidelijke mogelijkheid dat tijdens het onderzoek geen relatief zeldzame bijwerking wordt vastgesteld.
G& H hoe verhouden deze therapieën zich in termen van werkzaamheid?
MC vanuit het oogpunt van werkzaamheid heb ik de indruk dat de recentere goedgekeurde geneesmiddelen een relatief vergelijkbare werkzaamheid lijken te hebben, vooral wanneer ze worden vergeleken met behulp van dezelfde klinische eindpunten. Bijvoorbeeld, loperamide is zeer efficiënt voor diarree maar is niet bewezen efficiënt om voor de pijncomponent van IBS-D. nochtans, eluxadoline, die voor behandeling van diarree efficiënt is, heeft geen significant effect op pijn alleen aangetoond, hoewel er een effect op het samengestelde eindpunt van pijn en diarree in vergelijking met placebo is. Terwijl deze werkzaamheid op het samengestelde eindpunt een groter voordeel kan suggereren in vergelijking met loperamide, is het belangrijk op te merken dat de oudere studies die met loperamide zijn uitgevoerd nooit het gecombineerde eindpunt hebben beoordeeld, en in feite toonde één studie voordeel aan met loperamide op pijnverlichting. Dus, voor de behandeling van diarree alleen, eluxadoline en loperamide lijken te zijn vergelijkbaar.
de relatieve werkzaamheid van geneesmiddelen voor chronische idiopathische constipatie (in plaats van IBS-C) werd bepaald met behulp van netwerkmeta-analyse. Dit suggereerde dat de goedgekeurde geneesmiddelen lubiprostone, linaclotide, tegaserod, bisacodyl en natriumpicosulfaat en de experimentele geneesmiddelen prucalopride, velusetrag en elobixibat een vergelijkbare werkzaamheid hebben voor primaire eindpunten, die ten minste 3 complete spontane stoelgang (csbm ‘ s) per week waren en een toename ten opzichte van baseline met ten minste 1 CSBM per week. Met betrekking tot de guanylaatcyclase-C-agonisten of chloridekanaalactivatoren voor IBS-C (dwz plecanatide, linaclotide, lubiprostone), is er een vergelijkbare werkzaamheid voor de verlichting van constipatie en mogelijk lagere pijnverlichting met lubiprostone. Het is echter belangrijk op te merken dat er geen head-to-head vergelijkingen van deze medicijnen. Zo wordt de keuze van de behandeling vaak bepaald door wat de patiënt kan verdragen en de bijwerkingen geassocieerd met elk medicijn. Sommige studies hebben beweerd dat linaclotide meer diarree veroorzaakt in vergelijking met plecanatide, maar de methoden voor het beoordelen van dit nadelige effect waren verschillend in de proeven met deze 2 geneesmiddelen, en een strikte vergelijking kan niet worden gemaakt. Bovendien kan de dosis linaclotide lager worden getitreerd als de patiënt diarree ervaart omdat er 3 goedgekeurde doses zijn die een gunstig effect hebben op de constipatie. Een aantal patiënten die lubiprostone krijgen, ervaren misselijkheid, wat een factor kan zijn om te bepalen welk geneesmiddel moet worden toegediend aan patiënten met IBS-C.
G&H Wat zijn volgens u de meest opwindende doelwitten in het opkomende behandelingslandschap?
MC ik geloof dat de belangrijkste onvervulde behoefte de pijncomponent van IB ‘ s is; daarom zijn de meest interessante doelen voor mij de neurokinine-2 receptor antagonist (ie, ibodutant) en de histamine H1-receptor antagonist (ie, ebastine), die specifieker lijken te zijn voor perifere doelen van viscerale pijn. Deze opkomende gebieden zullen hopelijk blijken in gunstige opties voor de behandeling van patiënten met pijn in combinatie met IBS.
G& H Wat is de rol van galzuren bij patiënten met IB ‘ s en hoe verhouden zij zich tot het gebruik van biomarkers?
MC een systematisch overzicht van de literatuur—gebaseerd op studies uit vele landen—toont aan dat gemiddeld 25% tot 33% van de patiënten met IBS-D aanwijzingen heeft voor een verhoogde galzuursynthese of galzuurmalabsorptie. In het verleden, zouden de patiënten die een slechte reactie op loperamide voor het beheer van diarree toonden een proef met een sequestrant voor galzuren worden gegeven. De uitdaging was dat galzuurbindende harsen niet specifiek zijn en andere effecten hebben die mogelijk niet gerelateerd zijn aan bindingsgalzuren.; daarom was het bij een patiënt met symptomatisch voordeel niet zeker of het geneesmiddel galzuurmalabsorptie behandelde. De beschikbaarheid van de screening bloedtesten als biomarkers voor galzuur malabsorptie (bijvoorbeeld, vasten ochtend serum C4 of serum fgf19) kan een belangrijke rol spelen in termen van het selecteren van patiënten voor galzuur sequestrant therapie. Er is ook bewijs uit studies uitgevoerd in de Mayo Kliniek dat er een subgroep van patiënten met IBS-C die een tekort aan galzuren in hun colon hebben. Het is denkbaar dat dit in de toekomst een patiëntenpopulatie zou kunnen zijn waarin artsen galzuren zouden kunnen aanvullen om de darmfunctie te normaliseren door de werking van deze natuurlijke laxeermiddelen. Een alternatief zou een experimenteel medicijn zijn dat de ileale galzuurtransporter remt (bijv. elobixibat).
G& h hoe snel zullen deze geneesmiddelen beschikbaar zijn voor klinisch gebruik?
MC de geneesmiddelen die momenteel in de pijplijn zitten zijn nog minstens 2 of 3 jaar verwijderd van beschikbaarheid omdat fase 3-studies moeten worden voltooid. Echter, laboratoria bieden nu meting van serum C4 en andere galzuur biomarkers, en galzuurbindmiddelen die zijn goedgekeurd voor andere indicaties zijn beschikbaar.
G & H welke uitdagingen hebben de ontwikkeling van IBS-drugs?
MC de grootste uitdaging gedurende de laatste decennia was de moeilijkheid om een proof-of-concept model voor viscerale pijn bij mensen te ontwikkelen dat voorspelt of een geneesmiddel effectief zal zijn in Fase 2B en fase 3 klinische studies. Het veld mist momenteel een effectief, eenvoudig model waarbij clinici nieuwe drugsentiteiten kunnen testen in zorgvuldig uitgevoerde studies in het laboratorium om te zien of de drugs een effect hebben op viscerale pijn. Het is waarschijnlijk dat dit een afschrikmiddel is geweest om snel de doeltreffendheid van viscerale analgetica te screenen, en bijgevolg zijn veel geneesmiddelen in en Uit ontwikkeling gekomen. Bijvoorbeeld, talnetant en pexacerfont richtten pijnmechanismen door neurokinine – en corticotropin-releasing hormoonreceptoren, en gingen door grote fase 2B of Fase 3 proeven en uiteindelijk werden bewezen niet effectief te zijn.
G& h Wat zijn de prioriteiten van het onderzoek op dit gebied?
MC een van de belangrijkste gebieden waarvoor voortdurende aandacht nodig is, is de verlichting van viscerale pijn en het gebruik van perifeer actieve analgetica. De ontwikkeling van een proof-of-concept model dat kan worden getest in de mens zou ook een manier om dit gebied te bevorderen.
Dr. Camilleri voert door de industrie ondersteund onderzoek uit met alosetron, tegaserod, talnetant, pexacerfont, elobixibat, prucalopride, velusetrag, linaclotide en lubiprostone. Hij heeft echter geen persoonlijke financiële conflicten.
voorgestelde lezing
Camilleri M. nieuwe receptordoelen voor medische therapie bij het prikkelbare darmsyndroom. Geneesmiddelen Voor Diergeneeskundig Gebruik 2010;31(1):35-46.
Camilleri M, Boeckxstaens G. dieetbehandeling en farmacologische behandeling van abdominale pijn in IBS. Darm. 2017;66(5):966-974.
Camilleri M, Chang L. Uitdagingen aan de therapeutische pijplijn voor prikkelbare darm syndroom: endpoints en regulatorische hindernissen. Gastro-enterologie. 2008;135(6):1877-1891.
Peleman C, Camilleri M, Busciglio I, Burton D, Donato L, Zinsmeister AR. Colon transit en galzuur synthese of excretie bij patiënten met prikkelbare darm syndroom-diarree zonder galzuur malabsorptie. Clin Gastro-Enterol Hepatol. 2017;15(5):720-727.e1.
Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Donato L, Lueke A, Camilleri M. Galzuurdeficiëntie bij subgroep patiënten met prikkelbare darmsyndroom met constipatie op basis van biomarkers in serum-en fecale monsters . Clin Gastro-Enterol Hepatol. doi: 10.1016 / j. cgh.2017.06.039.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Carlson P, et al. Prestatiekenmerken van serum C4 en FGF19 metingen om de diagnose van galzuurdiarree bij IBS-diarree en functionele diarree uit te sluiten. Geneesmiddelen Voor Diergeneeskundig Gebruik 2017;46(6):581-588.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Shin A, Saenger A. Methods for diagnosis of galzuur malabsorptie in clinical practice. Clin Gastro-Enterol Hepatol. 2013;11(10):1232-1239.