G & H Hvilke medisinske terapier er for tiden tilgjengelige for å behandle irritabel tarmsyndrom?
MC De fleste av de tilgjengelige behandlingsalternativene for irritabel tarmsyndrom (IBS) fokuserer på å lindre individuelle symptomer. Pasienter med forstoppelse-dominerende IBS (IBS-C) kan gis osmotiske avføringsmidler, inkludert polyetylenglykol stoffer; guanylatsyklase-c-agonister, som linaklotid (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals / Allergan)og plecanatid (Trulance, Synergy Pharmaceuticals); eller en kloridkanalaktivator, som lubiprostone (Amitiza, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.).
Pasienter med diare-dominerende IBS (IBS-D) behandles med opioider; loperamid er standard over-the-counter medisinering. Eluxadoline (Viberzi, Allergan Holdings) mottok nylig godkjenning FRA US Food And Drug Administration (FDA), og alosetron, en 5-HT3-antagonist, er et eldre stoff som ble godkjent FOR IBS-D. Det er viktig at både eluxadolin og alosetron er forbundet med advarsler fra FDA om risiko for pankreatitt, spesielt hos pasienter med henholdsvis kolecystektomi eller iskemisk kolitt.
Medisiner som brukes til å behandle smerter forbundet MED IBS-D (dvs. antidepressiva og smertemodulatorer) virker sentralt, noe som betyr at de virker i sentralnervesystemet. Denne analgetiske tilnærmingen virker på hjernen for å prøve å redusere smerten som oppstår i tarmen. Av notatet, disse medikamentene er ikke godkjent for å behandle SMERTEN AV IBS, og dermed brukes off-label.
Symptomer som dreier seg om oppblåsthet og oppblåsthet kan behandles med dietter, inkludert lav-gjærbar oligo -, di-og monosakkarid og polyol diett, samt antibiotika og probiotika. Imidlertid er bevisene som støtter bruken av disse tilnærmingene relativt begrenset gitt de små kliniske forsøkene de har blitt testet i, sammenlignet med de store forsøkene som har testet de andre farmakologiske midlene som tidligere er nevnt.
G& H Hvorfor er det behov for NYE terapier for IBS?
MC Ny terapi er nødvendig spesielt innen smertelindring, da medisinene som for tiden er i bruk, retter seg mot smertens sensoriske mekanismer i hjernen i motsetning til smerten som oppstår i mage-tarmkanalen. Antidepressiva og sentralvirkende analgetika kan påvirke funksjonene i sentralnervesystemet, noe som fører til endringer i kognisjon, bevissthetsnivå og søvnighet, blant andre potensielle bivirkninger. Smertemodulatorer eller analgetika som hovedsakelig, om ikke utelukkende, retter seg mot mage-tarmkanalen (dvs.viscerale analgetika) i stedet for sentralnervesystemet, vil være gunstig.
G & H Hvilke terapeutiske midler er i rørledningen for IBS?
MC Minst 4 terapeutiske midler er nå i rørledningen for behandling AV IBS. Den første er en natrium-/hydrogenbytterhemmer (tenapanor, Ardelyx) indisert for PASIENTER med IBS-C; tenapanor virker ved å hemme natriumopptak i kolonslimhinnen for å endre fluiditeten av innholdet i tarmen. En annen agent i rørledningen er en neurokinin-2-reseptorantagonist (ibodutant, Menarini-Gruppen) og benytter en visceral analgetisk tilnærming til bruk hos pasienter med IBS-D. Fase 2B-studier er fullført med denne medisinen. Et tredje middel som utforskes for tiden i enkeltsenterstudier I Europa, er histamin H1-reseptorantagonisten ebastin, som fungerer som et visceralt analgetikum basert på proof-of-concept-studier hos dyr og mennesker. Det finnes andre nonsedating antihistaminics tilgjengelig som over-the-counter medisiner i Usa. Hvis denne agenten viser suksess, har den potensial til å redusere smertefølelse som oppstår i mage-tarmkanalen uten å forårsake sentrale bivirkninger som sedasjon. Serum c4 eller serum fgf19) og tilbyr en diagnostisk tilnærming for å identifisere gallsyrediare blant pasienter som presenterer IBS-D. Det er nå ganske godt bevis på at 1 av 4 pasienter med IBS-D har abnormiteter i gallsyremetabolisme eller absorpsjon, og screening blodprøver kan brukes til å identifisere pasienter som har en abnormitet i gallsyrehomeostase eller syntese. Den positive diagnosen vil da bli kombinert med en gallesyresekvestrant (f.eks. kolestyramin, kolestipol, kolesevelam ) eller en farnesoid X-reseptoragonist som obetikolsyre (Ocaliva, Intercept), et legemiddel som for tiden er godkjent for behandling av primær biliær kolangitt. Denne kombinerte diagnostiske og terapeutiske tilnærmingen vil indikere optimal behandling for den enkelte pasient som har gallesyremalabsorpsjon i stedet for empirisk behandling av alle pasienter og håper på det beste.
G & H Hva viser forsøksdata om sikkerheten til disse stoffene og deres bivirkninger?
MC risikoen for iskemisk kolitt hos pasienter behandlet med alosetron er anslått til ca. 1 av 800 pasienter. GJENNOM FDA Bivirkningsrapporteringssystem, et overvåkingsprogram opprettet AV FDA, ser det ut til at pasienter behandlet med eluxadolin har risiko for å utvikle pankreatitt, selv om forekomsten ikke er helt klar. SOM et resultat utstedte FDA en advarsel tidligere i år om at denne medisinen ikke skal brukes til å behandle pasienter med IBS-D som har fått galleblæren fjernet. Det er imidlertid mulig at medisinen kan indusere pankreatitt selv hos pasienter som fortsatt har galleblæren på plass; pankreatitt er faktisk en kjent bivirkning av μ-opioidreseptoragonister forårsaket av å indusere krampe I Oddi-sphincteren. GENERELT er DET viktig å huske på AT IBS vanligvis ikke fører til tap av liv eller betydelige negative konsekvenser eller sykelighet. De kliniske studiene som er utført har av og til identifisert bivirkninger med en frekvens på bare 1 av 500 eller 1 av 1000 pasienter. Det er således en klar mulighet, når man gjennomfører et fase 3-studieprogram med 1500 til 2000 pasienter, at en relativt sjelden bivirkning ikke kan identifiseres under studien.
G& H hvordan sammenligner disse behandlingene med hensyn til effekt?
MC Fra et effektivitetssynspunkt er det min oppfatning at de nylig godkjente legemidlene ser ut til å ha relativt lik effekt, spesielt når man sammenligner dem med de samme kliniske studieendepunktene. For eksempel er loperamid svært effektivt for diare, men har ikke vist seg å være effektivt for smertekomponenten I IBS-D. eluksadolin, som er effektivt for behandling av diare, har Imidlertid Ikke vist noen signifikant effekt på smerte alene, selv om det er en effekt på det sammensatte endepunktet av smerte og diare sammenlignet med placebo. Mens denne effekten på det sammensatte endepunktet kan foreslå større fordel sammenlignet med loperamid, er det viktig å merke seg at de eldre studiene utført med loperamid aldri vurderte det kombinerte endepunktet, og faktisk viste en studie fordel med loperamid på smertelindring. For behandling av diare alene synes derfor eluksadolin og loperamid å være like.
Relativ effekt av legemidler for kronisk idiopatisk forstoppelse (i stedet FOR IBS-C) ble vurdert ved bruk av nettverksmetaanalyse. Dette antydet at de godkjente legemidlene lubiprostone, linaklotid, tegaserod, bisacodyl og natriumpikosulfat og de eksperimentelle legemidlene prukaloprid, velusetrag og elobixibat har lignende effekt for primære endepunkter, som var minst 3 komplette spontane tarmbevegelser (CSBMs) per uke og en økning over baseline med minst 1 CSBM per uke. Når det gjelder guanylatsyklase – c-agonister eller kloridkanalaktivatorer FOR IBS-C (dvs. plekanatid, linaklotid, lubiprostone), er det tilsvarende effekt for lindring av forstoppelse og muligens lavere smertelindring med lubiprostone. Det er imidlertid viktig å merke seg at det ikke er noen head-to-head sammenligninger av disse medisinene. Dermed er behandlingsvalg ofte bestemt av hva pasienten kan tolerere og de negative effektene forbundet med hver medisinering. Noen studier har hevdet at linaklotid forårsaker mer diare sammenlignet med plekanatid, men metodene for å vurdere denne negative effekten var forskjellige i forsøkene med disse 2 legemidlene, og en streng sammenligning kan ikke gjøres. I tillegg kan linaklotiddosen titreres lavere hvis pasienten opplever diare fordi det er 3 godkjente doser som har en gunstig effekt på forstoppelsen. En rekke pasienter som får lubiprostone opplever kvalme, noe Som kan være en faktor for å bestemme hvilken medisin som skal administreres til PASIENTER Med IBS-C.
G & H Hva tror du er de mest spennende målene i det fremvoksende behandlingslandskapet?
MC JEG tror at det store udekkede behovet er smertekomponenten I IBS; derfor er målene som har vært mest interessante for meg, neurokinin-2-reseptorantagonisten (dvs.ibodutant) og histamin H1-reseptorantagonisten (dvs. ebastin), som synes å være mer spesifikke for perifere mål for visceral smerte. Disse nye områdene vil forhåpentligvis sive ut i gunstige alternativer for behandling av pasienter med smerte i forbindelse MED IBS.
G & H hva er gallsyrers rolle hos PASIENTER med IBS, og hvordan sammenligner de med bruk av biomarkører?
MC en systematisk oversikt over litteraturen—basert på studier fra mange land-viser at i gjennomsnitt 25% til 33% av PASIENTENE med IBS-D har tegn på enten økt gallesyresyntese eller gallesyremalabsorpsjon. Tidligere ble pasienter som viste dårlig respons på loperamid for behandling av diare, gitt en prøve med sekvestrant for gallsyrer. Utfordringen var at gallesyresekvestranter er uspesifikke og har andre effekter som kanskje ikke er relatert til bindende gallsyrer; hos en pasient med symptomatisk fordel var det derfor ikke sikkert om legemidlet behandlet gallesyremalabsorpsjon. Tilgjengeligheten av screening blodprøver som biomarkører for gallesyremalabsorpsjon (f. eks. fastende morgen serum C4 eller serum FGF19) kan spille en viktig rolle når det gjelder å velge pasienter for gallsyresekvestrantbehandling. Det er også bevis fra studier utført Ved Mayo Clinic at det er en undergruppe av pasienter med IBS-C som har mangel på gallsyrer i tykktarmen. Det er tenkelig at dette i fremtiden kan være en pasientpopulasjon hvor klinikere kan supplere gallsyrer for å normalisere kolonfunksjonen gjennom virkningen av disse naturlige avføringsmidlene. Et alternativ ville være en eksperimentell medisin som hemmer ileal gallsyretransportøren(f. eks.
G & H Hvor snart vil disse legemidlene være tilgjengelige for klinisk bruk?
MC medisinene som for tiden er i rørledningen, er minst 2 eller 3 år unna å være tilgjengelige fordi fase 3-forsøk må fullføres. Imidlertid tilbyr laboratorier nå måling av serum C4 og andre gallsyrebiomarkører, og gallsyrebindere som er godkjent for andre indikasjoner, er tilgjengelige.
G & H Hva er utfordringene som påvirker UTVIKLINGEN av IBS-legemidler?
MC DEN største utfordringen gjennom de siste tiårene har vært vanskeligheten med å utvikle en proof-of-concept modell for visceral smerte hos mennesker som forutsier om et stoff vil være effektivt i fase 2b og fase 3 kliniske studier. Feltet mangler for tiden en effektiv, enkel modell der klinikere kan teste nye legemiddelenheter i nøye utførte studier i laboratoriet for å se om stoffene har effekt på visceral smerte. Det er sannsynlig at dette har vært avskrekkende for raskt å skjerme for effekten av viscerale analgetika, og følgelig har mange stoffer kommet inn og ut av utvikling. For eksempel var talnetant og pexacerfont rettet mot smertemekanismer gjennom nevrokinin-og kortikotropinfrigjørende hormonreseptorer, og gikk gjennom store fase 2b-eller fase 3-studier og ble til slutt vist seg ikke å være effektive.
G& H Hva er forskningens prioriteringer på dette området?
MC ET av hovedområdene som trenger fortsatt fokus er lindring av visceral smerte og bruk av perifert aktive analgetika. Utviklingen av en proof-of-concept modell som kan testes på mennesker vil også være en måte å fremme dette feltet.
Dr Camilleri gjennomfører industristøttede forskningsstudier med alosetron, tegaserod, talnetant, pexacerfont, elobixibat, prukaloprid, velusetrag, linaclotid og lubiprostone. Han har imidlertid ingen personlige økonomiske konflikter.
Foreslått Lesing
Camilleri M. Nye reseptormål for medisinsk terapi i irritabel tarmsyndrom. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(1):35-46.
Camilleri M, Boeckxstaens G. Kosthold og farmakologisk behandling av magesmerter ved IBS. Gut. 2017;66(5):966-974.
Camilleri M, Chang L. Utfordringer til den terapeutiske rørledningen for irritabel tarmsyndrom: endepunkter og regulatoriske hindringer. Gastroenterologi. 2008;135(6):1877-1891.
Peleman C, Camilleri M, Busciglio I, Burton D, Donato L, Zinsmeister AR. Kolon transitt og gallesyresyntese eller utskillelse hos pasienter med irritabel tarmsyndrom-diare uten gallesyremalabsorpsjon. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):720-727.e1.
Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Donato L, Lueke A, Camilleri M. Gallesyremangel i undergruppe av pasienter med irritabel tarmsyndrom med forstoppelse basert på biomarkører i serum og fecale prøver . Clin Gastroenterol Hepatol. doi: 10.1016 / j.cgh.2017.06.039.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Carlson P, Et al. Ytelsesegenskaper av serum c4 og FGF19 målinger for å utelukke diagnosen gallsyre diare I IBS-diare og funksjonell diare. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(6):581-588.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Shin A, Saenger A. Metoder for diagnose av gallsyremalabsorpsjon i klinisk praksis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(10):1232-1239.